非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%。手術(shù)作為早期NSCLC的主要方式，是目前唯一可以治愈肺癌的手段。但是除IA期患者外，IB-III期NSCLC患者的治愈率并不樂觀，很多患者在術(shù)后仍然會(huì)復(fù)發(fā)，繼而進(jìn)展為晚期肺癌。圍手術(shù)期輔助或新輔助治療對(duì)于預(yù)防NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要意義。
當(dāng)前，三代EGFR-TKI用于EGFR突變陽性的可手術(shù)患者的輔助靶向治療，已成為臨床實(shí)踐的一部分。但是對(duì)于那些驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）則可以通過抑制免疫逃逸反應(yīng)來起到抗腫瘤作用，在臨床實(shí)踐中改善了轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的預(yù)后。
隨著腫瘤免疫治療領(lǐng)域"低垂的果實(shí)"被摘光，ICIs的新適應(yīng)癥開發(fā)迫在眉睫。由于肺癌晚期適應(yīng)癥競爭激烈，因此向肺癌早期的圍手術(shù)期拓展，成為這一賽道玩家的共同選擇。目前進(jìn)展如何？
K藥：KEYNOTE-671 研究
在今年的ESMO年會(huì)上，默沙東首次發(fā)布了III期臨床研究KEYNOTE-671 研究的總生存期（OS）結(jié)果。KEYNOTE-671旨在評(píng)估默沙東的PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）在圍手術(shù)期（K藥+化療新輔助治療，并在術(shù)后單藥輔助治療）用于可切除的Ⅱ期、ⅢA 期和ⅢB期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性。
中位隨訪36.6個(gè)月后，K藥聯(lián)合化療新輔助治療后，并在術(shù)后單藥輔助治療，可顯著改善患者的OS：與對(duì)照組相比，不論P(yáng)D-L1表達(dá)結(jié)果，K藥治療組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 28%（HR 0.72,95% CI 0.56%～0.93%,P=0.00517），且K藥組中位OS尚未達(dá)到（95% CI NR～NR），3 年 OS 率 71.3%，對(duì)照組分別為 52.4 個(gè)月（95% CI 45.7個(gè)月～NR）和 64.0%。
KEYNOTE-671的研究結(jié)果是改善可手術(shù)切除NSCLC患者治療效果的重要里程碑。與安慰劑相比，以K藥為基礎(chǔ)的圍手術(shù)期治療方案，可顯著降低28%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
今年10月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了K藥用于Ⅱ-ⅢB期 NSCLC 圍術(shù)期新輔助/輔助免疫治療的適應(yīng)癥。
阿替利珠單抗：IMpower-010研究
羅氏今年初公布了其PD-1產(chǎn)品阿替利珠單抗的IMpower-010研究。這是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的III期研究，旨在比較阿替利珠單抗和最 佳支持治療（BSC）對(duì)輔助化療后完全切除的IB-IIIA期NSCLC的療效和安全性。
結(jié)果顯示，PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者中，阿替利珠單抗輔助治療對(duì)比BSC，2年無病生存（DFS）率為74.8% vs 61.0%，3年DFS率為60.0% vs 48.2%，中位隨訪32.8個(gè)月的DFS期顯著延長，分別為尚未達(dá)到vs 35.3個(gè)月（DFS HR 0.66；95%CI：0.50-0.88）。
IMpower-010作為首 個(gè)在早期肺癌輔助免疫治療中獲得陽性結(jié)果的III期臨床研究。在自身取得成功的同時(shí)，也提示了輔助免疫治療的巨大臨床潛力。目前，阿替利珠單抗在多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于完全切除的、基于鉑類化療的PD-L1 TC≥1% II-IIIA期NSCLC患者的輔助免疫治療。
納武利尤單抗：CheckMate 816研究
CheckMate-816是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)與單用含鉑雙藥化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除NSCLC（IB-IIIA期）新輔助治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，與單用化療相比，可切除NSCLC患者在術(shù)前接受3個(gè)療程的納武利尤單抗聯(lián)合化療，可顯著改善患者EFS（無事件生存期）獲益。
度伐利尤單抗：AEGEAN 研究
AEGEAN 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、國際多中心 III 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估無EGFR及ALK突變的可切除 IIA - IIIB（N2）期NSCLC患者使用度伐利尤單抗進(jìn)行"新輔助免疫治療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助免疫治療"方案的療效與安全性。
結(jié)果顯示，度伐利尤單抗圍術(shù)期免疫治療組達(dá)到病理完全緩解（pCR）和EFS雙終點(diǎn)，兩組pCR率分別為17.2%和4.3%（P=0.000036，95%CI：8.7-17.6），中位EFS分別為未達(dá)到（NR）和25.9個(gè)月（HR=0.68，P=0.003902，95%CI：0.53-0.88）。
AEGEAN研究是首 個(gè)取得陽性結(jié)果的新輔助免疫+化療，手術(shù)之后輔助免疫的III期研究。在研究設(shè)計(jì)方面，AEGEAN采用了術(shù)前4周期度伐利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療后行手術(shù)，并在術(shù)后行12周期度伐利尤單抗單藥輔助治療，為圍術(shù)期免疫治療提供了新思路。這種"夾心式"的治療方式帶來的生存獲益，進(jìn)一步確定了新輔助免疫和輔助免疫帶來的獲益，同時(shí)該治療方式安全可控，將會(huì)給驅(qū)動(dòng)基因陰性患者帶來生存獲益。
圍手術(shù)期的輔助免疫治療方式，創(chuàng)造性的在手術(shù)前和手術(shù)后都使用免疫治療藥物，將免疫藥物貫穿于手術(shù)全程。目前國產(chǎn)藥物也陸續(xù)開展了圍手術(shù)期免疫治療的研究，比如信迪利單抗單藥用于早期NSCLC新輔助治療的安全性良好，且MPR率（主要病理緩解）高達(dá)40.5%、pCR率達(dá)16.2%，提示信迪利單抗新輔助治療在可手術(shù)切除NSCLC患者中的應(yīng)用前景。總的來說，早期肺癌"圍手術(shù)期"的市場(chǎng)前景值得期待。
參考來源：
1. Jay M. Lee,et al. Safety of adjuvant atezolizumab after pneumonectomy /bilobectomy in stage II-IIIA non-small cell lung cancer in the randomized phase III IMpower010 trial. J Thorac Cardiovasc Surg.2023 Sep;166(3):655-666.e7.
2. Felip E, Altorki N K, Zhou C, et al. Atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) in stage II-IIIA NSCLC with high PD-L1 expression: Sub-analysis from the pivotal phase III IMpower010 study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S71-S71.
3. John V,et al. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable NSCLC.2023 AACR.
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