今年以來，Claudin 18.2靶向藥賽道跑出“加速度”。

       在安斯泰來提交Zolbetuximab上市申請后不久，創(chuàng)勝集團(tuán)的Osemitamab（TST001）和奧賽康藥業(yè)的ASKB589這兩款療效優(yōu)異的國產(chǎn)Claudin 18.2單抗，就相繼獲批開展一線治療胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       此外，國產(chǎn)藥企還在研發(fā)靶向Claudin 18.2的雙抗、ADC、CAR-T療法等各種產(chǎn)品類型。

       01

       國產(chǎn)圍攻光明頂，

       大有“三強(qiáng)爭霸”之勢

       盡管目前全球尚無Claudin 18.2單抗獲批上市，但已經(jīng)隱約出現(xiàn)“三強(qiáng)爭霸”的局面。

       若無意外，安斯泰來已經(jīng)遞交上市申請的Zolbetuximab（佐妥昔單抗，簡稱Z藥），或?qū)⒊蔀槿蚴?款獲批的Claudin 18.2靶向藥。

       2023年7月，Zolbetuximab的BLA申請獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2024年1月12日，用于一線治療Claudin 18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌；8月，國家藥監(jiān)局也受理了Zolbetuximab治療GEJ腺癌患者的上市申請。

       可沒過幾個月，兩款國產(chǎn)Claudin 18.2單抗就相繼獲批開展Ⅲ期臨床，緊盯對手。

       2023年10月，創(chuàng)勝集團(tuán)宣布FDA批準(zhǔn)公司開展Osemitamab（TST001）聯(lián)合納武利尤單抗及化療作為一線治療HER2陰性、Claudin 18.2表達(dá)的G/GEJ患者的全球III期臨床試驗(yàn)。

       緊接著，奧賽康的美國子公司AskGene宣布NMPA批準(zhǔn)開展ASKB589注射液或安慰劑聯(lián)合CAPOX（奧沙利鉑和卡培他濱）及PD-1抑制劑一線治療Claudin 18.2陽性的G/GEJ患者的III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。

       這正是創(chuàng)新藥市場的看點(diǎn)：雖然搶占先發(fā)優(yōu)勢，但并不意味著就能一勞永逸。畢竟，除了臨床推進(jìn)速度以外，兩款國產(chǎn)Claudin 18.2單抗的療效均不弱于Zolbetuximab。

       雖然都是采用Claudin 18.2單抗+CAPOX（卡培他濱＋奧沙利鉑）的治療方案，但Zolbetuximab和TST001的獲益人群存在差異。

       Zolbetuximab的III期研究只對Claudin 18.2高表達(dá)人群有效，而TST001在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了獨(dú)特的設(shè)計(jì)（通過Fc糖基化改造降低了Fc區(qū)巖藻糖水平，從而增加了與FcγRIIIa的結(jié)合能力，增強(qiáng)了由NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)），不僅親和力更高，而且對Claudin 18.2高、中低表達(dá)患者依然有效，覆蓋人群更廣，具備BIC（同類最 佳）潛力。

       另外，TST001還在非頭對頭比較Zolbetuximab臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)了更佳的療效，兩者的客觀緩解率（ORR）分別為66.7%、53.8%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為9.5個月、8.2個月。

       奧賽康的ASKB589是ADCC增強(qiáng)型第二代抗Claudin 18.2單抗，在分子設(shè)計(jì)和細(xì)胞株構(gòu)建上采用去巖藻糖技術(shù)，對Claudin 18.2的親和力和特異性更高，轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC），早期數(shù)據(jù)顯示出BIC潛力。

       據(jù)公司公告顯示，ASKB589已開展包括單藥、聯(lián)合化療、聯(lián)合PD-1抑制劑及化療的多項(xiàng)I/II期臨床研究，累計(jì)治療超過200例胃癌患者。

       在ASKB589臨床II期擴(kuò)組研究中，有可測量病灶且至少有過一次治療后腫瘤評估的具Claudin 18.2中高表達(dá)的患者接受了6mg/kg或10 mg/kg的ASKB589聯(lián)合CAPOX治療，經(jīng)研究者確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為79.2%,疾病控制率（DCR）達(dá)95.8%。

       面對兩名國產(chǎn)藥企“猛將”的夾擊，相信安斯泰來緊迫感十足。

       02

       多技術(shù)路線并行，

       后浪誓要拿下第一

       胃癌是全球常見的癌癥之一，存在巨大未被滿足的臨床需求。

       據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，全球每年胃癌新發(fā)病例約108.9萬例，死亡病例達(dá)76.9萬例，發(fā)病率位列惡性腫瘤發(fā)病率的第5位，死亡率的第4位。而我國胃癌新發(fā)病例約48萬例，死亡病例約37萬例，分別占全球胃癌新發(fā)和死亡病例的44%和48.6%。

       另外，我國胃癌發(fā)病率僅次于肺癌居第2位，5年總體生存率僅為35.1%，市場亟需更多創(chuàng)新的治療方案。Claudin 18.2靶向藥就是其中之一。

       Claudin 18.2是一種泛癌靶點(diǎn)，在胃癌、胰腺癌、膽囊及膽道癌、食管癌等多種類型的癌癥中過表達(dá)，其中在胃癌中Claudin 18.2表達(dá)率最高。

       廣闊的市場潛力疊加全球尚無Claudin 18.2靶向藥獲批，讓眾多國產(chǎn)藥企爭相涌入這一藍(lán)海市場，產(chǎn)品類型包括單抗、雙抗、ADC和CAR-T療法等，幾乎囊括所有主流技術(shù)路線。

       據(jù)華創(chuàng)證券研報(bào)，進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)Claudin 18.2單抗已超過10款，包括博安生物BA1105、君實(shí)生物JS012、石藥集團(tuán)NBL-015和信達(dá)生物IBI360等，均處于臨床早期階段。

       博安生物的BA1105為抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)毒作用（ADCC）增強(qiáng)型Claudin 18.2單抗，正在國內(nèi)開發(fā)針對消化道癌癥的Ⅰ期臨床，預(yù)計(jì)2023年底完成SAD試驗(yàn)。

       CAR-T細(xì)胞療法方面，科濟(jì)藥業(yè)、傳奇生物和凱地生物都布局了2條管線，信達(dá)生物也布局了1款產(chǎn)品。

       根據(jù)I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，科濟(jì)藥業(yè)的CT041針對三線及以上胃癌患者的ORR達(dá)到61.1%，mPFS為5.6m，mOS為9.5m，較現(xiàn)階段獲批的PD-1單抗和ADC藥物的療效有明顯提高。

       雙抗方面，涉及Claudin 18.2/CD3、Claudin 18.2/CD47和Claudin 18.2/4-1BB等靶點(diǎn)，布局者包括天境生物、信達(dá)和百濟(jì)神州等近10家國內(nèi)藥企，但管線進(jìn)度多為臨床I期。

       例如，天境生物與韓國ABL Bio合作開發(fā)的TJ-CD4B/ABL111，就是一款同時(shí)靶向在多癌種特別是胃癌和胰腺癌中高度特異表達(dá)的Claudin 18.2和T細(xì)胞共刺激分子4-1BB的創(chuàng)新雙抗，在Claudin 18.2低表達(dá)的情況下，仍能與腫瘤病灶結(jié)合，具有治療Claudin 18.2低表達(dá)癌種的潛力，于2022年3月獲FDA授予治療胃癌（包括胃食管交界處癌）孤兒藥資格認(rèn)定。

       03

       密集出海，

       Claudin 18.2 ADC前景可期

       在諸多Claudin 18.2技術(shù)路線中，ADC研發(fā)的火熱程度與單抗相當(dāng)，而且已經(jīng)有不少國產(chǎn)Claudin 18.2 ADC授權(quán)海外藥企。

       根據(jù)華創(chuàng)證券研報(bào)顯示，目前國內(nèi)已有超10款Claudin 18.2 ADC處于臨床階段，涉及康諾亞、恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物、石藥集團(tuán)、科倫博泰和君實(shí)生物等；信達(dá)再次參與其中，布局了所有主流技術(shù)路線。

       康諾亞CMG901

       2023年ASCO大會上，康諾亞公布了CMG901治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的的I期臨床研究最新數(shù)據(jù)：89例可評估的Claudin 18.2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者在三個劑量組的確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)為33%，確認(rèn)的疾病控制率(DCR)為70%。其中，2.2mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR為42%，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為4.8個月，中位總生存期(mOS)尚未達(dá)到。

       基于亮眼的療效，CMG901不僅獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定、快速通道資格認(rèn)定，以及CDE突破性治療藥物認(rèn)定，還獲得了跨國制藥巨頭阿斯利康的青睞。

       2023年2月，康諾亞就CMG901的全球開發(fā)權(quán)益與阿斯利康達(dá)成最高可達(dá)12億美元的交易，而且在上半年收到6300萬美元的首付款后，公司總營收同比大增227%，股東應(yīng)占溢利更是同比增長7.6倍。

       石藥巨石生物SYSA1801

       石藥集團(tuán)附屬公司石藥巨石生物研發(fā)的SYSA1801，在2023年ASCO大會上公布了治療CLDN18.2表達(dá)晚期惡性實(shí)體瘤患者的I期臨床研究成果，展現(xiàn)了良好的抗腫瘤活性。

       截至2022年11月5日，共有33例受試者入組，包括26例胃癌和7例胰腺癌。21例受試者可評估療效，其中包括17例胃癌受試者，胃癌人群的ORR和DCR分別為47.1%（95%CI 23.0-72.2%,8PRs）和62.7%（95%CI 38.3-85.8%,3SDs）。

       2022年7月，石藥巨石生物將SYSA1801大中華區(qū)以外地區(qū)的權(quán)益以約12億美元的價(jià)格授權(quán)給Elevation Oncology。

       此外，已經(jīng)授權(quán)海外藥企的國產(chǎn)Claudin 18.2 ADC，還有科倫博泰將SKB315的全球商業(yè)化開發(fā)權(quán)益以9.3億美元總交易金額授予默沙東，禮新醫(yī)藥將LM302在全球除大中華區(qū)及韓國以外的權(quán)益以總金額超過10億美元授予Turning Point。

       榮昌生物在研的RC118，除了單藥治療Claudin 18.2表達(dá)陽性患者的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤I期臨床試驗(yàn)以外，還獲CDE批準(zhǔn)開展聯(lián)合PD-1單抗在該適應(yīng)癥的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究。

       德琪醫(yī)藥研發(fā)的ATG-022，正在澳大利亞和中國開展晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的I期試驗(yàn)，2023年5月獲得美國FDA先后授予兩項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，分別用于治療胃癌及胰腺癌。

       04

       結(jié)語

       綜上可見，安斯泰來Z藥不僅面臨兩款療效優(yōu)異的國產(chǎn)Claudin 18.2單抗的挑戰(zhàn)，還要受到其他國產(chǎn)藥企在雙抗、ADC和CAR-T療法等技術(shù)路線的圍攻。

       尤其是研發(fā)火熱且頻頻出海的國產(chǎn)Claudin 18.2 ADC，其中有不少實(shí)力強(qiáng)勁的知名藥企入局，期待后續(xù)更多亮眼數(shù)據(jù)讀出。