一場圍繞百億美元市場爭奪戰(zhàn)，難度正在不斷升級。

       在過去近十年時間里，五款CDK4/6抑制劑被批準(zhǔn)上市用于乳腺癌治療，累計帶來了超百億美元的收入。

       然而，這些重磅炸 彈藥物也并非完 美，它們都或多或少有一些缺點。比如，不少患者會出現(xiàn)的原發(fā)或者繼發(fā)性耐藥問題；再比如，中性粒細(xì)胞減少、骨髓抑制等副作用。

       這，也成為了后來者的突破口。

       最新的入局者是百濟神州。11月21日，百濟神州牽手昂勝醫(yī)藥，拿下后者在研口服CDK2抑制劑ETX-197的全球獨家權(quán)益。

       百濟神州之外，銳格醫(yī)藥、石藥集團等國內(nèi)玩家也正在布局，希望通過研發(fā)效果更好、更安全的下一代CDK抑制劑，以此在CDK抑制劑的百億美元市場中占據(jù)一席之地。

       不過，BIC藥物的研發(fā)難度，并不會比FIC藥物低太多。

       事實上，早在十多年前，海外藥企就曾試著研發(fā)更好的CDK抑制劑，但最終卻是無人生還。在這誘人的百億美金市場機會背后，風(fēng)險控制也需要得到重視。

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       來自百億美金市場的誘惑

       不少人可能不曾了解過CDK2抑制劑，但對于CDK4/6抑制劑，大部分人應(yīng)該并不陌生。

       事實上，CDK2與CDK4/6同屬細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）家族，能夠參與調(diào)控細(xì)胞分裂周期。正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化始于混亂的細(xì)胞增殖，這正是由于細(xì)胞周期失調(diào)而發(fā)生的。所以理論上，通過調(diào)控CDK家族，也能夠控制腫瘤的增殖。

       這也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域，尤其是乳腺癌治療領(lǐng)域的地位舉足輕重。

       最早成藥的CDK4/6抑制劑便是最 好的例子。2015年2月，由輝瑞研發(fā)的首 款CDK4/6抑制劑哌柏西利在美國獲批上市，用于治療HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       眾所周知，乳腺癌患者眾多，2020年全球新增乳腺癌患者超230萬人，成為全球第一大癌種?；邶嫶蟮幕颊咭?guī)模，哌柏西利的銷售規(guī)模也頗為可觀。

       2016年，哌柏西利上市首 個完整年度的銷售額就已經(jīng)達到21.35億美元，成為一款當(dāng)之無愧的重磅炸 彈藥物。此后，禮來、諾華、勃林殷格翰、恒瑞醫(yī)藥的CDK4/6抑制劑陸續(xù)獲批上市。

       2022年，僅輝瑞、諾華、禮來三家CDK4/6抑制劑，銷售總額就已達88億美元。

       基于CDK4/6抑制劑在乳腺癌領(lǐng)域的成功商業(yè)表現(xiàn)，Nature Reviews Drug Discovery預(yù)計，到2029年，CDK4/6抑制劑預(yù)計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%。

       龐大的市場規(guī)模，吸引了眾多藥企入局。國內(nèi)方面，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前包括正大天晴、貝達藥業(yè)等在內(nèi)，已有40多家藥企布局了CDK4/6抑制劑。這意味著，盡管CDK4/6抑制劑市場規(guī)?？捎^，但市場競爭也將相當(dāng)激烈。

       并且，今年1月10日，哌柏西利專利到期后，仿制藥已經(jīng)登場。眼下，CDK4/6抑制劑賽道儼然已經(jīng)成為一片紅海。

       即便如此，CDK抑制劑賽道潛在的突破口，仍吸引著不少后來者布局。

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       下一代CDK抑制劑的機會

       正如前文所說，已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑并非完 美，它們都或多或少有一些缺點。

       首先，困擾CDK4/6抑制劑的一個問題就在于毒性問題。

       目前，CDK4/6抑制劑最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少，哌柏西利和瑞波西利出現(xiàn)比例最高，3-4級中性粒細(xì)胞減少的比例為60%-66%。

       此外，骨髓抑制也是CDK4/6抑制劑最常見的毒性反應(yīng)，在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出現(xiàn)率高達 80%，在服用阿貝西利時出現(xiàn)率則高達50%。

       這些不良反應(yīng)限制了CDK4/6的給藥劑量，也在一定程度上影響了CDK4/6抑制劑的臨床應(yīng)用。

       基于此，如果藥企能研發(fā)出具備更好安全性的下一代CDK抑制劑，將會成為其在CDK賽道競爭中后來居上的有利武器。

       問題解決的關(guān)鍵或許在于CDK6，在試驗中僅阻斷CDK4且不阻斷CDK6的藥物展示出了更好的安全性。

       輝瑞研發(fā)的PF-07220060就是這樣一個例子。PF-07220060是高選擇性CDK4抑制劑，其對CDK4的選擇性高于CDK6，在試驗中發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥較少，因此可以使用更高的劑量來達到耐受藥物濃度。

       臨床前腫瘤模型也表明，PF-07220060能有效抑制CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療耐藥模型中的腫瘤生長。

       不過，對于想要在CDK賽道實現(xiàn)奇襲的藥企來說，僅依靠一款產(chǎn)品CDK4抑制劑與CDK4/6搶市場似乎不夠穩(wěn)妥。

       在這一背景下，如果將CDK4與CDK家族中其他靶點組合，或許能夠讓后來者擁有更大的確定性。

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       以管線矩陣應(yīng)戰(zhàn)

       CDK家族龐大，目前已報道有20個不同的家族亞型，依據(jù)其功能的不同，CDK又可以分為兩類。

       一類CDK參與細(xì)胞周期調(diào)控，比如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一類CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

       其中，不少家族成員都屬于有潛力的成藥靶點。比如，CDK2就引起了輝瑞、Incyte、百濟神州等諸多藥企的關(guān)注。

       核心在于，CDK2有潛力解決CDK4/6耐藥的問題。

       大家都知道，盡管CDK4/6抑制劑為HR陽性乳腺癌患者的疾病控制帶來了極大的改善療效，但遺憾的是，并不是所有患者對于CDK4/6抑制劑都有響應(yīng)。

       研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑一線治療無論聯(lián)合芳香化酶抑制劑還是氟維司群，都有15%-20%的患者會出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，并且在CDK4/6應(yīng)用后期基本上都會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。產(chǎn)生耐藥后，患者可采取的治療相當(dāng)有限。

       如果能夠研發(fā)出克服耐藥性的CDK抑制劑，滿足患者迫切的治療需求，無疑會后來者提供極大的市場競爭力。眼下，CDK4/6耐藥的突破口似乎已經(jīng)出現(xiàn)。

       研究發(fā)現(xiàn)，在CDK4被抑制后，CDK2將接管起作用并促進癌細(xì)胞增殖。這些癌細(xì)胞不僅會繼續(xù)生長，還會對之前的CDK抑制劑治療產(chǎn)生耐藥。這也就意味著，CDK2是CDK4/6耐藥的機制之一。

       關(guān)于這一點，也得到了初步的驗證。

       在臨床試驗中，接受過2線CDK4/6i+內(nèi)分泌單藥治療的16名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在經(jīng)過輝瑞研發(fā)的CDK2選擇性抑制劑PF-07104091治療后后，有3名患者達到部分緩解和6名患者達到疾病穩(wěn)定。初步來看，PF-07104091針對CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好療效。

       這意味著，當(dāng)CDK2與CDK4/6聯(lián)用，或許能夠解決耐藥問題。這也從側(cè)面反映出，要想在CDK領(lǐng)域掘金，可能需要布局一系列的組合管線，才能構(gòu)建更具競爭力的護城河。

       除了CDK2，針對CDK1、CDK7、CDK8的研究也在進行中，只是相對來說都處于早期。藥企們?nèi)匀辉趯ふ腋鼜娦А⒏踩南乱淮鶦DK抑制劑。

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       頗具考驗的升級

       面對著CDK抑制劑百億美金的市場誘惑，已經(jīng)有不少海內(nèi)外藥企蠢蠢欲動。

       眼下，圍繞著CDK2以及CDK4/6布局的藥企已經(jīng)不在少數(shù)。國內(nèi)，辰欣藥業(yè)、石藥集團、齊魯制藥、銳格醫(yī)藥、同源康醫(yī)藥等都在針對CDK2/4/6抑制劑展開臨床試驗。

       海外方面，輝瑞的研發(fā)速度最快，在今年的ASCO大會上，輝瑞已經(jīng)公布了其候選藥物PF-07104091的1/2a期臨床數(shù)據(jù)，并且正在進行一項為期三年的研究。此外，Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制劑也都處于臨床研究中。

       這也意味著，圍繞著新一代CDK抑制劑的競速賽已然開始。

       不過，對于參與其中的藥企來說，想要成功打造升級版CDK抑制劑，從百億美金市場中分一杯羹也并不容易。

       從過往的經(jīng)歷來看，下一代CDK抑制劑面臨的研發(fā)挑戰(zhàn)更為艱巨。早在1990年，CDK2抑制劑的研發(fā)就已經(jīng)進入了臨床階段，但目前為止，尚未有一款CDK2抑制劑獲批上市。

       相對于CDK4/6，CDK2抑制劑研發(fā)緩慢的部分原因在于，CDK2早期候選化合物的脫靶效應(yīng)。因為，CDK2與CDK1具有相同的受體“口袋”，這就導(dǎo)致CDK2抑制劑很容易誤傷到CDK1。

       而CDK1是一種必需的蛋白質(zhì)。如果CDK2藥物意外地填充了CDK1的口袋，可能會阻止腸道細(xì)胞復(fù)制并導(dǎo)致胃腸道問題，還有可能阻止血細(xì)胞的復(fù)制并降低身體抵抗疾病的能力。

       由于這種安全性問題的存在，過去針對 CDK2抑制劑嘗試非常有限，并且均未取得成功。

       當(dāng)然，如今藥企們也正在針對這一問題做出改進。拿昂勝醫(yī)藥來說，其Kinetic Ensemble平臺結(jié)合了計算方法，能夠用于預(yù)測“口袋”的人工智能模型，以及識別非明顯結(jié)合位點的實驗技術(shù)。被百濟神州看中的CDK2抑制劑ETX-197，便是在這一平臺下研發(fā)出來的。

       不過，當(dāng)下大部分下一代CDK藥物仍然處于早期臨床階段，最終藥物能否走到成功的終點，尚未可知。

       眼下，擺在CDK抑制劑玩家面前的，仍然是一個巨大的市場誘惑與一個前途未知的未來。