近日，CRISPR療法又迎來(lái)好消息，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）正式批準(zhǔn)了Casgevy的上市申請(qǐng)，該藥物基于CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，用于治療12歲及以上的鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血患者。

       鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和地中海貧血皆是由血紅蛋白基因錯(cuò)誤表達(dá)所引起的遺傳疾病,由于血紅蛋白是紅細(xì)胞用來(lái)攜帶氧氣的工具，所以患者由于身體缺氧，將承受非常嚴(yán)重的疼痛和危及生命的感染以及貧血。

       造血干細(xì)胞移植是以上兩種疾病目前臨床根治的唯一方法，也是患者痊愈的希望。幸運(yùn)的是，隨著科技的快速發(fā)展，近年來(lái)基因療法漸漸有產(chǎn)品問(wèn)世，如今Casgevy的獲批上市，為鐮狀細(xì)胞病以及地中海貧血患者帶來(lái)了又一束曙光。

       那么Casgevy臨床效果如何？?jī)r(jià)格又將定為多少？

       Casgevy臨床數(shù)據(jù)分析

       有效性達(dá)90%以上

       Casgevy療法由美國(guó)生物科技公司CRISPR Therapeutics開(kāi)發(fā)，在2019年首次展開(kāi)體外試驗(yàn)，提出將利用基因編輯工具，治療血紅蛋白缺陷引起的SCD和β地貧。

       臨床數(shù)據(jù)顯示，在接受試驗(yàn)的45名患者中，其中有29名患者接受藥物的時(shí)間達(dá)到試驗(yàn)要求，在這些符合條件的患者中，有28人在接受藥物治療后的12個(gè)月內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛感，有效率達(dá)97%。

       在輸血依賴(lài)的臨床試驗(yàn)中，共有54名患者接受藥物治療，其中42名患者接受藥物的時(shí)間達(dá)到試驗(yàn)要求，在符合要求的患者中，有39例患者在治療后至少12個(gè)月內(nèi)不需要輸血，占比93%，其余3例患者的輸血需求也減少70%以上。

       由此可見(jiàn)，Casgevy的有效性方面表現(xiàn)較為優(yōu)秀。

       不良反應(yīng)方面，類(lèi)似于自體干細(xì)胞移植的副作用，主要包括惡心、疲勞、發(fā)燒和感染風(fēng)險(xiǎn)增加等，此外并未發(fā)現(xiàn)重大不良反應(yīng)。MHRA以及制造商將持續(xù)監(jiān)測(cè)其安全性。

       以上即Casgevy的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果。效果方面毋庸置疑，在12個(gè)月內(nèi)緩解患者疼痛的效果方面，有效性高達(dá)97%，而12個(gè)月減輕患者輸血需求方面，有93%的患者一年內(nèi)不需要輸血，另外7%的患者也可減少70%的輸血量。

       但基因療法通常有著“天價(jià)藥”標(biāo)簽，如Hemgenix售價(jià)350萬(wàn)美元，折合人民幣2500萬(wàn)元以上，為當(dāng)前全球單價(jià)最貴的“藥王”。而同樣用于治療地中海貧血癥的藥物Zynteglo，售價(jià)也高達(dá)280萬(wàn)美元每劑，折合人民幣2000萬(wàn)元。

       那么Casgevy可能定價(jià)多少？

       首先Casgevy是基于CRISPR-Cas9技術(shù)而研發(fā)成功的，相比于慢病毒載體更具有成本優(yōu)勢(shì)。如今Casgevy的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手主要為藍(lán)鳥(niǎo)生物研發(fā)的藥物Zynteglo，如若想迅速?gòu)腪ynteglo手中搶得部分市場(chǎng)，恐怕也要從價(jià)格戰(zhàn)入手，禮來(lái)與諾和諾德關(guān)于減肥藥物的價(jià)格戰(zhàn)就是先例。

       或許會(huì)有兩種可能，第一種方案就是同藍(lán)鳥(niǎo)生物進(jìn)行價(jià)格戰(zhàn)，那么定價(jià)將低于280萬(wàn)美元。第二種方案就是價(jià)格再做突破，也就是定價(jià)350萬(wàn)美元以上。但基于對(duì)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，或許定價(jià)280萬(wàn)美元以下才是更優(yōu)的選擇，但恐怕價(jià)格也會(huì)在200萬(wàn)美元以上。

       如今全球最貴的藥物前5名均破200萬(wàn)美元，而當(dāng)前全球單價(jià)破200萬(wàn)美元的“天價(jià)藥”都有哪些？

       “天價(jià)藥”與“基因療法”

       細(xì)數(shù)全球單價(jià)破200萬(wàn)美元藥物

       下表1為當(dāng)前全球售價(jià)最貴的5種藥物，價(jià)格均在200萬(wàn)美元以上，絕大多數(shù)的患者恐怕都很難承擔(dān)如此之高的價(jià)格。

       第一名則是由CSL Behring和uniQure共同研發(fā)的Hemgenix，該藥物為基于AAV載體的基因療法，主要用于B型血友病患者的治療，定價(jià)350萬(wàn)美元/劑，理論上該藥物可終身只打一針即可持續(xù)起效。當(dāng)前全球有4萬(wàn)人左右患有B型血友病，所以患者群體較大，市場(chǎng)方面相對(duì)容易開(kāi)拓。銷(xiāo)售額方面，筆者未見(jiàn)CSL Behring和uniQure公布。

       第二名則是由Sarepta 和羅氏共同開(kāi)發(fā)的Elevidys，該藥物定價(jià)320萬(wàn)美元/劑。該藥物用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良患者，該藥物也是全球第一款杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因療法藥物。該藥物為羅氏斥巨資投資的項(xiàng)目，2019年其投資11.5億美元供Sarepta 研發(fā)，并且定下了17億美元的根據(jù)研發(fā)進(jìn)度和銷(xiāo)售額而定的里程碑付款。

       但是從銷(xiāo)售額來(lái)看，目前Elevidys的表現(xiàn)不盡人意。據(jù)Sarepta公司2023年Q3財(cái)報(bào)顯示，Elevidys在2023年前三季度的銷(xiāo)售額為0.69億美元。按定價(jià)來(lái)計(jì)算，大約有21位左右的患者接受了此藥物。距離Elevidys定下的銷(xiāo)售額17億美元里程碑還有一段路要走。但該藥物由于獲批時(shí)間還較短，未來(lái)銷(xiāo)售額能否快速增長(zhǎng)還需拭目以待。

       而銷(xiāo)售額不及預(yù)期或許與Elevidys的臨床試驗(yàn)結(jié)果有關(guān)。臨床數(shù)據(jù)顯示，雖然接受藥物治療的患者在第12周肌纖維抗肌萎縮蛋白水平已經(jīng)達(dá)到了正常人的 40%左右，但是第48周的行走能力評(píng)價(jià)中，藥物及安慰劑未見(jiàn)明顯差異。對(duì)該臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，該藥物對(duì)于4至5歲患者的行動(dòng)能力有所改善，但是對(duì)于6至7歲的患者無(wú)效。

       如此試驗(yàn)結(jié)果，患者及其家屬自然對(duì)其有效性保持質(zhì)疑態(tài)度。

       第三名則是由藍(lán)鳥(niǎo)生物研發(fā)的Skysona，定價(jià)300萬(wàn)美元每劑，該藥物主要用于治療18歲以下攜帶ABCD1基因突變的早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者。銷(xiāo)售額方面，Skysona的表現(xiàn)也不盡人意，2023年前三季度僅為1086萬(wàn)美元。按售價(jià)來(lái)計(jì)算，大約只有3-4名患者接受該藥物治療。

       第四名同為藍(lán)鳥(niǎo)生物研發(fā)的Zynteglo，該藥物用于治療β-地中海貧血患者，定價(jià)280萬(wàn)美元/劑。與Skysona的命運(yùn)是相似的，根據(jù)藍(lán)鳥(niǎo)生物2023年Q3財(cái)報(bào)，Zynteglo的2023年前三季度僅867.8萬(wàn)美元，成績(jī)還不如Skysona。

       以上兩款基因藥物的銷(xiāo)售不及預(yù)期，導(dǎo)致了藍(lán)鳥(niǎo)生物的潰敗，如今股價(jià)已大跌至3.42美元/股，巔峰時(shí)期達(dá)150美元/股以上。如今又恰逢競(jìng)品藥物Casgevy的獲批，如今藍(lán)鳥(niǎo)生物公司處境艱難，不知藍(lán)鳥(niǎo)生物該如何度過(guò)此次危機(jī)。

       第五名則是由諾華研發(fā)的Zolgensma，主要用于治療脊髓性肌萎縮癥患者，定價(jià)212.5萬(wàn)美元/劑。相比于以上幾款基因藥物的銷(xiāo)售額慘淡，Zolgensma的表現(xiàn)卻讓人眼前一亮。2019年，Zolgensma實(shí)現(xiàn)營(yíng)收3.61億美元，而2020年達(dá)到了9.2億美元，2021年達(dá)13.51億美元，2022年達(dá)13.7億美元，2023年前三季度銷(xiāo)售額達(dá)9.28億美元。Zolgensma能斬獲如此優(yōu)異的成績(jī)，或許諾華也是相當(dāng)意外。

       小 結(jié)

       隨著Casgevy的獲批，“天價(jià)藥”或許將再次成為大家熱議話(huà)題。“天價(jià)藥”該不該定價(jià)如此之高？有人會(huì)說(shuō)，如果定價(jià)低，受困于患者群體數(shù)量較小，恐怕企業(yè)很難回本，后續(xù)將沒(méi)有企業(yè)進(jìn)行研發(fā)。也會(huì)有人說(shuō)，如若藥物定價(jià)過(guò)高，患者無(wú)力承擔(dān)，最后銷(xiāo)售額慘淡，企業(yè)依然會(huì)潦草收?qǐng)觥?/p>

       而如何定價(jià)，自然取決于國(guó)家以及企業(yè)之間的談判，定價(jià)多少?lài)?guó)家醫(yī)保能擔(dān)負(fù)，同時(shí)又能讓企業(yè)盈利，這就需要雙方找到一個(gè)價(jià)格平衡點(diǎn)。

       當(dāng)然最重要的還是藥物的安全性與有效性，安全性以及有效性如果做的不好，最后藥物無(wú)人問(wèn)津也是必然。