現階段，國內醫(yī)藥領域出現了“分化”。

       在醫(yī)藥各細分市場中，單抗類藥物仍是主流，但PD-1單抗已極度內卷，而且預計未來幾年PD-1單抗的生物類似藥們還將陸續(xù)登場。

       與此同時，雙抗、ADC等正處于快速發(fā)展階段，市場份額在不斷擴大，未來仍有較大增長潛力。

       以雙抗為例。截至目前，全球已有12款雙抗藥物獲批上市（其中有1款于2017年退市），康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗是其中唯一的國產雙抗藥物。

       盡管當前市場競爭格局相對緩和，但雙抗江湖也并非平靜如水。

       尤其是，以康方生物、康寧杰瑞制藥和信達生物等國內新興創(chuàng)新藥企的臨床進度位于國內前列，且管線豐富度相比跨國藥企有較強競爭力，正在雙抗江湖掀起一波浪潮。

       1.康方生物

       摘得首 款國產雙抗，達成50億美元BD交易

       康方生物，無疑是雙抗領域的“領頭羊”。

       2022年6月29日，康方的卡度尼利單抗（AK104，開坦尼）獲國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療既往接受過含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者，成為首 個獲批上市的國產雙抗，也是全球首 款PD-1/CTLA-4雙抗。

       卡度尼利的獲批，不僅填補了中國晚期宮頸癌免疫藥物治療的空白，還憑借靚麗的銷售數據，再次激發(fā)了國產藥企研發(fā)雙抗藥物的熱情。

       上市僅半年，卡度尼利就憑借單藥治療二/三線宮頸癌這一小適應癥，并在未進醫(yī)保的情況下，實現銷售額達到5.46億元。而且，2023年上半年的銷量仍繼續(xù)上揚，并帶動康方實現業(yè)績爆發(fā)。

       此前，康方生物發(fā)布了正面盈利預告，受益于依沃西（PD-1/VEGF雙抗）和卡度尼利單抗的臨床和商業(yè)化加速，預期2023年上半年將錄得利潤約23億元，實現首次盈利。

       目前，卡度尼利單抗還在高效推進一線治療宮頸癌、一線胃癌、肝癌等大適應癥的注冊性/III期臨床研究，潛在患者人群巨大，極具爆發(fā)潛力，其中1L宮頸癌和胃癌臨床試驗已經入組完成。

       單抗看靶點，雙抗看平臺?？ǘ饶崂麊慰谷〉玫某删?，要歸功于康方生物自研的一體化開發(fā)平臺（ACE平臺）和專有技術（Tetrabody技術）的支持。

       目前，康方已經基于專有技術成功開發(fā)了6個雙抗藥物，包括卡度尼利、依沃西單抗（AK112）和全球首 個且唯一在研的TIGIT/TGF-β雙靶點抗體融合蛋白新藥AK130等。

       依沃西單抗無疑是康方的下一個殺手锏，但走的是出海路線（license-out）。

       2022年，康方以高達50億美元的交易總金額將依沃西的海外權益授予美國Summit Therapeutics公司，刷新了國產創(chuàng)新藥出海紀錄。

       敢于開展頭對頭試驗的Biotech，都不是善茬?？捣竭€啟動了3項，其中就包括卡度尼利單抗聯用化療頭對頭替雷利珠單抗聯用化療一線治療PD-L1陰性NSCLC，而AK112正在國內分別開展針對百濟神州的替雷利珠單抗和K藥的兩項PD-1頭對頭臨床試驗。

       綜上可見，康方生物在雙抗領域的確很能打。

       2.康寧杰瑞制藥

       雙抗之路布滿荊棘，但也并未折戟

       在雙抗領域，康寧杰瑞制藥和康方生物的關系，或許就像空調界的格力和美的。

       但不同的是，康寧杰瑞的“運氣”似乎差了點，至今仍未有雙抗產品獲批上市，而且研發(fā)之路充滿了坎坷。

       恩沃利單抗（KN035，恩維達?）是康寧杰瑞首 個也是目前唯一的商業(yè)化產品，為全球首 款皮下注射PD-L1抗體藥物，具備差異化和先發(fā)優(yōu)勢，銷售策略采用了外部合作的方式。

       據2023年中報顯示，康寧杰瑞實現收入約1.36億元，同比增長154.75%，期內虧損3986.2萬元，同比收窄72.94%，其中銷售KN035產品予四川思路康瑞藥業(yè)所得收入為7150萬元，2022年同期為2720萬元；特許權使用費收入為4550萬元，2022年同期為2540萬元。

       從研發(fā)進度看，目前康寧杰瑞已有兩款雙抗藥物即將邁入商業(yè)化階段，包括PD-L1/CTLA-4雙抗KN046和HER2雙抗KN026。

       不過，KN046的研發(fā)并不順利。

       今年5月，由于OS（總生存期）未達到統(tǒng)計學顯著性差異，KN046-301用于晚期鱗狀非小細胞肺癌的III期臨床試驗未能成功揭盲，意味著新藥上市申請或將推遲，引致康寧杰瑞股價5天跌了40%。

       另外，根據公告披露，考慮到招募合資格患者進行臨床試驗存在困難，康寧杰瑞已暫停KN046胸腺癌適應癥的進一步臨床開發(fā)，此特定適應癥的病例相對有限。

       基于此，市場對KN046的期望落在了胰腺癌適應癥上。這也是關乎公司未來發(fā)展和市值能否提升的核心，不容有失。

       胰腺癌是醫(yī)學界公認的“癌中之王”，其中約90%的胰腺癌為胰腺導管腺癌（PDAC），致死率高，臨床上缺少有效的治療手段。目前，其他PD-1/L1單抗治療胰腺癌臨床試驗基本全部失敗，國產的PD-1/L1單抗或者雙抗也并未布局胰腺癌，存在巨大的醫(yī)療缺口和市場前景。

       KN046是為數不多在推進胰腺癌一線III期臨床試驗的IO產品，一旦臨床成功，有望驗證成為BIC產品，甚至沖擊胰腺癌FIC。根據II期KN046-IST-04研究結果顯示，31例初治患者的ORR為45.2%，疾病控制率（DCR）為93.5%。

       KN026是康寧杰瑞采用Fc異二聚體平臺技術（CRIB）開發(fā)的HER2雙抗，表現出高效低毒的特點，目前正在進行包括乳腺癌和胃癌等適應癥的臨床試驗。

       根據KN026聯合多西他賽治療HER2陽性復發(fā)/轉移性乳腺癌的II期臨床研究（共入組57例女性患者），經確認的ORR為76.4%，中位DoR為24.0個月，DCR為100%。中位無進展生存期的隨訪時間為16.6個月，中位PFS為25.4個月且尚未成熟。

       另外，根據臨床研究結果顯示，KN026胃癌單藥療效優(yōu)于上一代HER2 ADC且安全性優(yōu)于Enhertu，正在推進胃癌二線III期臨床。

       至少從現階段來看，康寧杰瑞尚未在雙抗領域折戟，但要想證明其研發(fā)實力、突破公司營收的天花板，還真得努力加把勁。

       3.信達生物

       布局差異化“全球新”雙抗

       信達生物是國內首批由Biotech成功轉型為Biopharma的企業(yè)，也是站在國內雙抗領域潮頭的企業(yè)之一。

       8月23日，信達生物公布了2023年上半年業(yè)績：實現總收入27.02億元，同比增長20.6%，期內虧損為1.39億元，同比大幅收窄約85.4%；產品收入24.58億元，同比增加20.4%，二季度增長加速，產品收入同比增長超35%。

       研發(fā)端方面，上半年研發(fā)投入達到8.26億元，目前擁有8個管線在上市申請（NDA）或關鍵臨床，約20個管線進入臨床研究。

       就雙抗而言，信達的戰(zhàn)略為差異化“全球新”雙抗，在腫瘤領域已有5款雙抗進入臨床階段，分別為IBI323（LAG3/PD-L1）、IBI322（PD-L1/CD47）、IBI363（PD-1/IL-2）、IBI389（CLDN18.2/CD3）、IBI334（EGFR/B7H3）。

       具體而言，IBI363是潛在同類始創(chuàng)PD-1/IL-2雙抗融合蛋白，目前正在澳洲和中國進行治療晚期實體瘤患者的I期MRCT，并觀察到初步的療效和安全性；IBI334計劃于2023年下半年進入首次人體臨床研究；IBI323已處于Ib期臨床研究。

       其中，IBI363具有與PD-1更強的結合能力，但同時保留CD25活性，以最大化療效。IBI363將腫瘤轉熱的同時，PD-1抗體又增強了T細胞功能，可從機制上改善IO治療效果，包括PD-1/PD-L1耐藥及“冷腫瘤”。

       IBI323是同時靶向PD-L1和LAG-3的2+2對稱型的雙抗，存在兩大優(yōu)勢：一方面，可以同時抑制LAG-3和PD-L1介導的兩個抑制性信號通路，具有比單靶點更強且更持久的T細胞活化潛力；另一方面，通過雙抗的橋接作用，可以將表達PD-L1的腫瘤細胞與表達LAG-3的T細胞拉近，從而形成穩(wěn)定的TCR：MHC免疫突觸，進一步激活T細胞。

       因此，與聯合用藥相比，IBI323為患者提供了給藥更便捷且成本更低的治療方案，從作用機制上也具雙重優(yōu)勢。

       另外，IBI389正在開展治療CLDN18.2陽性實體瘤患者的1期臨床研究；IBI-334屬于潛在始創(chuàng)EGFR/B7H3雙抗，已于2023年7月提交了IND申請，并計劃之后在澳大利亞和中國開展晚期實體瘤患者的1期臨床研究。

       不難看出，信達生物的雙抗布局戰(zhàn)略走的是差異化路線。這種做法的優(yōu)勢就在于，既能避免直接與競爭對手進行競爭，也降低了市場風險和競爭壓力。

       不過，目前上述在研雙抗尚處于臨床早期階段，能否最終成藥尚待后期數據讀出。

       4.結語

       當然，除了康方生物、康寧杰瑞制藥和信達生物以外，國內還有不少新興的創(chuàng)新藥企業(yè)搶灘布局雙抗管線，其中不乏百濟神州、榮昌生物、康諾亞等。

       除此以外，雙抗江湖還匯聚著恒瑞醫(yī)藥、中國生物醫(yī)藥、石藥集團等尋求創(chuàng)新轉型的實力傳統(tǒng)藥企。

       可以預見，一場激烈的雙抗競速賽正在打響。