“一哥”搞事情，通常都有放大效應(yīng)，智飛生物的一紙協(xié)議公告“引爆”市場(chǎng)。

       縱觀智飛生物的發(fā)家史，就是從代理默沙東HPV疫苗才一飛沖天。HPV疫苗在國(guó)內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈，萬(wàn)泰生物的2價(jià)HPV疫苗似乎更受歡迎，4價(jià)、9價(jià)也在蜂擁而至，智飛生物的危機(jī)感愈加濃烈。而GSK遲遲不能打開(kāi)帶狀皰疹疫苗的中國(guó)市場(chǎng)，也十分焦急，兩者之間的合作時(shí)機(jī)恰到好處。一個(gè)是產(chǎn)品過(guò)硬，一個(gè)商業(yè)化能力夠硬，確實(shí)為市場(chǎng)帶來(lái)了極大的憧憬。

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       強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合

       智飛生物國(guó)慶節(jié)后第一個(gè)交易日的一紙代理公告，讓其收獲了一個(gè)久違的20CM漲停，帶動(dòng)市值上漲超200億元。不知是否巧合，這份代理協(xié)議所涉及金額也正好約200億元。

       這份協(xié)議引發(fā)的市值狂歡，究竟因?yàn)槭裁矗?/p>

       10月8日，智飛生物與葛蘭素史克（“GSK”）簽署了《獨(dú)家經(jīng)銷(xiāo)和聯(lián)合推廣協(xié)議》，GSK將向智飛生物獨(dú)家供應(yīng)重組帶狀皰疹疫苗，并許可智飛生物根據(jù)約定在合作區(qū)域內(nèi)營(yíng)銷(xiāo)、推廣、進(jìn)口并經(jīng)銷(xiāo)有關(guān)產(chǎn)品。

       帶狀皰疹疫苗確實(shí)是個(gè)稀缺產(chǎn)品，不僅在中國(guó)，在全球范圍內(nèi)都是“爆款”，一針難求。

       根據(jù)GSK的2022年年報(bào)顯示，其帶狀皰疹疫苗Shingrix銷(xiāo)售額達(dá)到29.6億英鎊(合36.08億美元)，同比增長(zhǎng)72%。而這款Shingrix便是此次合作交易的主角，在中國(guó)的商品名為：欣安立適。

       帶狀皰疹是一種病毒感染，會(huì)引致疼痛的皮疹。它是由水痘帶狀皰疹病毒（VZV）的重新激活引致，該病毒與引起水痘的病毒相同。癥狀包括該區(qū)域的疼痛、瘙癢或刺痛，隨后會(huì)發(fā)展為皮疹。帶狀皰疹的其他癥狀可能包括發(fā)燒、頭痛、發(fā)冷和胃部不適。帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN），約9%至34%的帶狀皰疹患者存在發(fā)生PHN的潛在風(fēng)險(xiǎn)。帶狀皰疹的其他并發(fā)癥可能導(dǎo)致涉及眼睛的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括失明。在罕見(jiàn)情況下，它還可能導(dǎo)致肺炎、聽(tīng)力問(wèn)題、腦部炎癥或死亡。

       根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，在中國(guó)，50歲或以上人群的疫苗接種率由2020年的0.04%增加至2022年的約0.13%。隨著公眾對(duì)帶狀皰疹的認(rèn)識(shí)不斷提高以及可用的帶狀皰疹疫苗數(shù)量的增加，預(yù)計(jì)中國(guó)的帶狀皰疹疫苗市場(chǎng)會(huì)顯著增長(zhǎng)。按銷(xiāo)售收入計(jì)中國(guó)的帶狀皰疹疫苗市場(chǎng)預(yù)計(jì)從2021年按103.8%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)至2025年的108億元，以及從2025年按21.1%的復(fù)合年增長(zhǎng)率進(jìn)一步增長(zhǎng)至2030年的人民幣281億元。

       而根據(jù)協(xié)議，智飛生物與GSK約定的協(xié)議產(chǎn)品重組帶狀皰疹疫苗2024年、2025年、2026年預(yù)計(jì)的最低年度采購(gòu)金額分別為34.4億元、68.8億元、103.2億元，合計(jì)206.4億元。

       欣安立適于2019年5月在中國(guó)獲批，國(guó)內(nèi)的代理商為醫(yī)藥流通巨頭上海醫(yī)藥，上市僅半年時(shí)間，銷(xiāo)售額就達(dá)4.87億元。但是從國(guó)內(nèi)批簽發(fā)量看，至2022年結(jié)束，在兩年半的時(shí)間里，欣安立適至多賣(mài)出了220萬(wàn)支左右，年均接種量88萬(wàn)支，對(duì)應(yīng)的銷(xiāo)售額約為年均14億元。

       相較于欣安立適在國(guó)際市場(chǎng)上的火爆情況，國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售可謂冷清，或許這也是GSK撤換代理商的原因。

       但是今年2月，隨著百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗獲批上市，宣告了欣安立適的壟斷地位徹底結(jié)束。按照預(yù)測(cè)值和預(yù)采購(gòu)值計(jì)算，智飛生物必須保證所代理的這款帶狀皰疹疫苗市占率達(dá)到70%以上，才能滿足協(xié)議規(guī)定的最低年度采購(gòu)金額。

       這個(gè)難度可不小，市場(chǎng)不少觀點(diǎn)認(rèn)為這份代理協(xié)議更似一份對(duì)賭協(xié)議，智飛生物能做得到嗎？

       競(jìng)爭(zhēng)壓力

       截至目前，全球共有四款帶狀皰疹疫苗上市，分別為默克的Zostavax、葛蘭素史克的欣安立適、SK的SkyZoster及百克生物的感維。其中，SkyZoster在韓國(guó)銷(xiāo)售且其市場(chǎng)份額占全球帶狀皰疹市場(chǎng)約1.0%；Zostavax是減毒活疫苗，由于預(yù)防的有效性低且市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力疲弱，已在美國(guó)停產(chǎn)。

       按銷(xiāo)售收益計(jì)，2022年，欣安立適占近99%的全球市場(chǎng)份額。不過(guò)這一現(xiàn)狀在中國(guó)隨著百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗的上市而打破。

       但百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗因?yàn)榧夹g(shù)路線的劣勢(shì)，或許無(wú)法與欣安立適匹敵。

       百克生物目前尚未公布其帶狀皰疹減毒活疫苗的有效性，但根據(jù)與百克生物相同技術(shù)路線的默沙東帶狀皰疹減毒活疫苗有效性來(lái)看，大約在70%左右。根據(jù)最新的《帶狀皰疹疫苗預(yù)防接種專(zhuān)家共識(shí)》，考慮到帶狀皰疹減毒活疫苗是減毒活疫苗，不推薦用于免疫功能缺陷或免疫抑制疾病患者，2020年，美國(guó)已停止使用減毒活疫苗。

       除了百克生物外，國(guó)內(nèi)還有多家企業(yè)在布局帶狀皰疹疫苗，包括萬(wàn)泰生物、智飛生物、復(fù)星醫(yī)藥旗下的大連雅立峰、上海生物制品研究所、長(zhǎng)春祈健、賽升藥業(yè)參股公司北京綠竹生物、康希諾等。

       其中，綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901最受市場(chǎng)關(guān)注。

       LZ901是一種重組的四聚體融合蛋白，由與兩個(gè)Fc結(jié)合的VZV gE組成。LZ901與欣安立適均為利用重組蛋白技術(shù)路線，但作用機(jī)制上還是存在較大差異。

       欣安立適采用創(chuàng)新的佐劑技術(shù)，而LZ901具有創(chuàng)新的四聚體分子結(jié)構(gòu)。欣安立適具有與VZV gE相同的分子結(jié)構(gòu)，其依賴于免疫興奮劑QS21等佐劑的添加來(lái)增強(qiáng)gE蛋白的免疫原性，因?yàn)間E蛋白質(zhì)的細(xì)胞外區(qū)域依賴添加具有強(qiáng)免疫刺激劑的佐劑來(lái)刺激gE蛋白質(zhì)產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫原性；LZ901具有四聚體分子結(jié)構(gòu)，由VZV gE結(jié)合到兩個(gè)Fc，以于VZV侵入機(jī)體時(shí)模仿VZV抗原綁定至抗體時(shí)形成的免疫復(fù)合物。

       今年2月份，綠竹生物發(fā)布LZ901與欣安立適的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，LZ901擁有多方面的顯著優(yōu)勢(shì)：

       安全性方面，LZ901高/低劑量組觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度與安慰劑組相當(dāng)，均遠(yuǎn)低于欣安立適組；

       免疫反應(yīng)方面，根據(jù)于中國(guó)進(jìn)行的LZ901的I期臨床試驗(yàn)收集的免疫原性數(shù)據(jù)表明LZ901的免疫原性不低于欣安立適。

       可以說(shuō)，綠竹生物的LZ901將是欣安立適的勁敵，目前在國(guó)內(nèi)處于臨床II期階段。

       另外，還有后續(xù)許多競(jìng)品正在趕來(lái)路上，瑞科生物的新佐劑重組帶狀皰疹疫苗REC610的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得菲律賓批準(zhǔn)，將與欣安立適進(jìn)行頭對(duì)頭的臨床研究；嘉晨西海的RNA帶狀皰疹疫苗JCXH-105已在美國(guó)啟動(dòng)I期；沃森生物已在開(kāi)展帶狀皰疹mRNA疫苗研究，可看作第三代帶狀皰疹疫苗。

       不過(guò)按照臨床進(jìn)展預(yù)測(cè)時(shí)間看，欣安立適保有三年的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)應(yīng)該問(wèn)題不大，智飛生物的這份協(xié)議簽的還算理智。另外，在這份協(xié)議中，還有另外一項(xiàng)潛在的重大交易。

       后手棋布局

       在這份協(xié)議中，我們還看到了RSV疫苗的身影。

       根據(jù)協(xié)議公告顯示，除重組帶狀皰疹疫苗外，智飛生物與GSK雙方還約定將致力于進(jìn)一步討論盡快開(kāi)展一項(xiàng)關(guān)于將GSK的RSV老年人疫苗引入合作區(qū)域的戰(zhàn)略合作。智飛生物同意授予GSK一項(xiàng)優(yōu)先權(quán)，在合作區(qū)域內(nèi)任何RSV老年人疫苗的聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化方面成為智飛生物的獨(dú)家合作伙伴。

       RSV疫苗同樣也是一個(gè)潛在的大品種。

       今年5月，GSK的RSV疫苗Arexvy獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防60歲及以上老年人由RSV感染所致的下呼吸道疾病，成為全球首 個(gè)獲批上市的RSV疫苗。

       RSV是一種極其常見(jiàn)的，通過(guò)空氣傳播的RNA病毒，風(fēng)險(xiǎn)人群是嬰幼兒和老年人，感染會(huì)引起發(fā)熱、咳嗽等癥狀，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引發(fā)呼吸窘迫，甚至造成氣道完全堵塞，引發(fā)呼吸衰竭和死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在足月到一歲左右的嬰兒中，RSV感染是全球第二大死因，僅次于瘧疾。

       根據(jù)世衛(wèi)組織的數(shù)據(jù)，每年約有6400萬(wàn)兒童感染RSV，其中約有20萬(wàn)兒童死于RSV病毒感染，是導(dǎo)致兒童死亡的重要因素。在中國(guó)，有估算數(shù)據(jù)稱，每天約有高達(dá)2500名兒童因RSV感染而住院，是全球因RSV導(dǎo)致兒童下呼吸道感染人數(shù)最多的國(guó)家之一。

       此前，由于長(zhǎng)期缺乏疫苗以及特 效藥，臨床醫(yī)生只能在RSV感染者出現(xiàn)并發(fā)癥后進(jìn)行輔助或?qū)ΠY治療，如吸氧、霧化、機(jī)械通氣等。美國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球每年因RSV產(chǎn)生的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，超過(guò)800億美元。

       GSK的Arexvy疫苗獲批是基于III期AReSVi 006研究的積極結(jié)果。結(jié)果顯示，Arexvy的總體疫苗效力為82.6%；對(duì)嚴(yán)重RSV-LRTD（定義為至少2種癥狀）的預(yù)防效力為94.1%；對(duì)RSV-A亞型和RSV-B亞型的預(yù)防效力一致（84.6% vs 80.9%）。

       目前全球在研RSV疫苗達(dá)60余款，GSK和輝瑞的重組蛋白疫苗（Pre-F）均已獲批上市；Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨床已達(dá)到主要終點(diǎn)。

       海外RSV疫苗的獲批也為國(guó)內(nèi)藥企的研發(fā)提供了一定的思路和方向，目前國(guó)內(nèi)RSV疫苗研發(fā)也在加速推進(jìn)，艾棣維欣的ADV110已進(jìn)展至Ⅱ期臨床；優(yōu)銳醫(yī)藥從Bavarian Nordic引進(jìn)的MVA-BN RSV疫苗已在國(guó)內(nèi)獲批臨床；此外，沃森生物、石藥集團(tuán)、艾美疫苗、智飛生物等多家疫苗上市企業(yè)也在年報(bào)中提及RSV疫苗管線的布局。

       一場(chǎng)新冠疫情，使得普通民眾對(duì)呼吸道疾病的關(guān)注度提升，國(guó)內(nèi)RSV疫苗市場(chǎng)具有巨大的想象空間。因此，智飛生物若能與GSK就RSV疫苗再度強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，疫苗“一哥”的位置將更加穩(wěn)固。

       結(jié)語(yǔ)

       一直以來(lái)，智飛生物希望“技術(shù)+市場(chǎng)”雙輪驅(qū)動(dòng)，市場(chǎng)方面已然稱王。對(duì)智飛生物來(lái)說(shuō)，代理產(chǎn)品和物流配送、銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)都是其成為“最 佳”代理商的核心競(jìng)爭(zhēng)力。但某種程度上“最 佳”也成了一種甜蜜的負(fù)擔(dān)。畢竟，疫苗企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力必須只能是研發(fā)實(shí)力。慶幸的是，智飛生物擁有龐大的后備武器庫(kù)，自主研發(fā)項(xiàng)目共計(jì)30項(xiàng)，其中處于臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)注冊(cè)階段的項(xiàng)目17項(xiàng)，研發(fā)實(shí)力也能配上“一哥”地位。強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合之后，我們期待智飛生物帶來(lái)更多驚喜。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。