RNAi藥物：每半年一針，即可實現(xiàn)長效降脂、降壓！

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作者：森林來源：藥智頭條

2023-11-17

近日，在2023年美國心臟協(xié)會科學(xué)年會（AHA 2023）上，Alnylam公布了高血壓新藥zilebesiran二期臨床KARDIA-1的詳細(xì)數(shù)據(jù)。

Alnylam官網(wǎng)

Zilebesiran是Alnylam公司在研的一種皮下注射靶向血管緊張素原（AGT）的RNAi治療藥物。AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中最上游的前體，該系統(tǒng)在血壓（BP）調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，其抑制作用具有公認(rèn)的抗高血壓效果。Zilebesiran能夠抑制肝臟中AGT的合成，導(dǎo)致AGT蛋白的持久減少，最終實現(xiàn)血管緊張素（Ang）II的持久減少。

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值得一提的是，今年9月，Alnylam與羅氏就zilebesiran達(dá)成合作，羅氏支付3.1億美元預(yù)付款，以及里程碑金額和銷售分成，總金額最高可達(dá)28億美元。

半年一針，實現(xiàn)長效降壓

KARDIA-1是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心2期臨床試驗，旨在評估Zilebesiran作為單藥通過皮下注射治療輕度至中度高血壓成人患者的療效和安全性。

結(jié)果顯示，治療3個月、6個月時24小時平均收縮壓（SBP）呈劑量依賴性的顯著下降，達(dá)到了KARDIA-1 試驗的主要終點，以及所有次要終點。

單劑量的zilebesiran在第3個月時，經(jīng)安慰劑調(diào)整后，150 mg、300 mg和600 mg劑量組24小時SBP分別降低14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg。在第6個月，150mg Q6M、300mg Q6M、300mg Q3M和600mg Q6M劑量組24小時平均收縮壓分別降低11.1mmHg、14.5mmHg、14.1mmHg和14.2mmHg。

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在6個月里，Zilebesiran表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。有1位接受Zilebesiran治療的患者發(fā)生心肺驟停而死亡，但經(jīng)調(diào)查顯示，該死亡事件與Zilebesiran無關(guān)。

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KARDIA-1結(jié)果表明，單次皮下注射zilebesiran在第3個月時SBP的下降具有臨床意義，且可持續(xù)到第6個月。意味著，zilebesiran每季度或每半年一次皮下給藥即可有效控制患者血壓。

除KARDIA-1外，zilebesiran還在進(jìn)行另一項規(guī)模更大的2期研究，用于與標(biāo)準(zhǔn)治療降壓藥物聯(lián)合用藥(KARDIA-2)。該研究已于今年 6 月結(jié)束，預(yù)計將于 2024 年初獲得初步結(jié)果。

RNAi藥物：慢性病治療的新突破

在慢病領(lǐng)域，在zilebesiran之前，Alnylam已推出超長效降脂藥Leqvio（inclisiran）。

RNA干擾（RNAi）通過干擾mRNA的降解和翻譯來抑制基因表達(dá)，曾被授予2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。小干擾RNA（siRNA）是介導(dǎo)RNA干擾的治療分子，是小核酸藥物最主要類型。

相比于小分子藥物和抗體藥物，核酸藥物具備靶點范圍廣、相對安全、設(shè)計靈活等多個特點。而且改良的RNAi療法在體內(nèi)的半衰期可延長數(shù)月，減少患者的給藥次數(shù)，在各類慢性疾病的治療展現(xiàn)出潛力。

然而長久以來小核酸類藥物的穩(wěn)定性一直是軟肋，如何解決藥物遞送問題是開發(fā)設(shè)計小核酸藥物的最大挑戰(zhàn)。

Alnylam深耕小核酸領(lǐng)域，開發(fā)出了基于MC3脂質(zhì)分子的LNP技術(shù)平臺、GalNAc偶聯(lián)技術(shù)、十六烷基(C16)偶聯(lián)技術(shù)等遞送技術(shù)，提高RNAi療法的特異性和安全性，引領(lǐng)RNAi療法在多個疾病領(lǐng)域陸續(xù)取得突破。

Inclisiran即是Alnylam基于其遞送系統(tǒng)GalNAc研發(fā)設(shè)計的一款靶向PCSK9的RNAi療法，可實現(xiàn)長效給藥（前 3 個月完成 2 次注射后，每半年打一針），降低了患者的用藥頻率，可極大提高患者用藥便利性。2020年，inclisiran率先在歐盟獲批上市，此后又在美國等數(shù)十個國家相繼獲批上市。

憑借優(yōu)異的臨床優(yōu)勢，inclisiran在2022 年銷售額為 1.12 億美元。諾華認(rèn)為inclisiran 與沙庫巴曲+纈沙坦（Entresto）放量速度基本一致，而后者 2022 全年銷售額已達(dá) 46.44 億美元，有望成為諾華的下一個核心增長點。

今年8月，中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了英克司蘭鈉注射液（inclisiran，樂可為）上市。目前，樂可為已在國內(nèi)開出處方，每針價格為9988元。

除了降脂、降壓，Alnylam在慢性病領(lǐng)域還開發(fā)了阿爾茨海默病RNAi療法ALN-APP，以及NASH、糖尿病等疾病的RNAi療法。

小結(jié)

慢性病具有患者規(guī)模大、患者用藥周期長的特點，無論是“三高”，還是阿爾茲海默癥皆是如此。擁有一款優(yōu)秀的慢性病藥物，企業(yè)就如擁有了一臺永動的印鈔機(jī)。因此慢性病藥物向來是各大藥企必爭之地。

對于大部分慢性病來說，并非無藥可治，高血壓、高血脂都擁有諸多治療手段。然而，目前的治療手段往往需要頻繁給藥，患者依從性較差，且部分患者不能達(dá)到良好的治療效果。

隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，以RNAi藥物為代表的超長效治療方案被視為慢性病領(lǐng)域新的突破口。

Alnylam作為先驅(qū)已證明了RNAi療法在慢性病領(lǐng)域的潛力。除了inclisiran和zilebesiran，還有多款小核酸藥物正在被開發(fā)用于高血壓、高血脂的治療，一場新的慢性病治療藥物開發(fā)競賽已開始。

表1. 高血壓在研RNAi療法

藥智數(shù)據(jù)