一直以來，作為癌癥的突破性療法，CAR-T技術(shù)的熱度急劇增長，國內(nèi)研發(fā)進展不斷。

       近日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，將重慶精準生物的pCAR-19B細胞自體回輸制劑（以下簡稱“pCAR-19B”）納入擬突破性治療品種，適用于治療3-21歲患有CD19陽性復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細胞白血病患者。

       作為CAR-T/NK領(lǐng)域頭部企業(yè)，精準生物擁有多個先進的技術(shù)平臺，尤其是PRIMCAR平臺備受關(guān)注，該平臺可在48小時內(nèi)產(chǎn)生CAR-T細胞，7天內(nèi)完成細胞輸注。

       CAR-T的西部力量，黎明破曉時。

       01

       48小時內(nèi)產(chǎn)生CAR-T細胞，

       7天內(nèi)完成細胞輸注

       重慶精準生物技術(shù)有限公司成立于2016年，系精準醫(yī)學(xué)知名科學(xué)家錢程教授為核心的技術(shù)團隊與上市公司智飛生物（智睿投資）聯(lián)合創(chuàng)建。公司以細胞治療技術(shù)為切入點，主營基因與細胞藥物開發(fā)應(yīng)用，目前已成為國內(nèi)CAR-T/NK領(lǐng)域頭部企業(yè)[1]。

       近年來，精準生物圍繞靶點篩選、CAR框架、細胞制備工藝、臨床給藥路徑多個環(huán)節(jié)進行了技術(shù)革新，推出了多抗原識別的HyeCAR®、均一性高的UCAR-T/NK、突破腫瘤物理微環(huán)境的PhiCAR®、靶向腫瘤免疫微環(huán)境的RESCAR®、人源化結(jié)構(gòu)的PrecisionCAR以及安全性高的PRIMCAR®等技術(shù)平臺[2]。

       HyeCAR優(yōu)點是識別多抗原，可同時獨立或協(xié)同靶向不同靶點或者同個靶點的多個表位，防止復(fù)發(fā)。

       UCAR-T/NK技術(shù)平臺優(yōu)點是方便快捷，均一性高，采用領(lǐng)先的LstCAR通用CAR-T解決方案；獨特的CAR-NK載體設(shè)計，高效的NK轉(zhuǎn)導(dǎo)和體外擴增，能夠打造方便快捷，高均一性的通用型CAR細胞產(chǎn)品。

       PhiCAR技術(shù)平臺是靶向腫瘤物理微環(huán)境，解決CAR-T的腫瘤到達以及腫瘤微環(huán)境中的存活，促進CAR-T的腫瘤聚集，減少非腫瘤部位副作用，減少CAR-T在非工作狀態(tài)下的損耗，最大 程度發(fā)揮抗腫瘤效果。

       RESCAR技術(shù)平臺可以靶向腫瘤免疫微環(huán)境，對抑制信號說“不”，在壓抑的環(huán)境中“激發(fā)潛能”，在多癌種PDX臨床前功能驗證中，能夠顯著增強抗腫瘤活性。

       PrecisionCAR技術(shù)平臺有點是人源化結(jié)構(gòu)、有效性高，采用先進的人源化改造設(shè)計，全載體全接頭優(yōu)化，適合中國人群的ImmEVL免疫原性評價系統(tǒng)，支持打造更有效的CAR-T產(chǎn)品。

       傳統(tǒng)的CD19 CAR-T細胞療法需要較長的制備等待時間、高昂的費用以及一定概率的治療后復(fù)發(fā)等問題。

       為了克服這些問題，精準生物開發(fā)新一代細胞制備工藝平臺PRIMCAR，通過優(yōu)化慢病毒生產(chǎn)和細胞活化工藝，增加病毒感染效能和避免細胞活化后導(dǎo)致的細胞大量死亡，最終可以在48小時內(nèi)產(chǎn)生CAR-T細胞，能夠?qū)崿F(xiàn)患者7天內(nèi)完成細胞輸注，減少患者等待時間[3]。

       PRIMCAR平臺可以在很短的時間內(nèi)產(chǎn)生CAR T細胞，Tscm（記憶性干細胞樣T細胞）的比例很高，可以降本增效，在極少量的輸注劑量下發(fā)揮治療效果，顯示出良好的安全性，這使得這個PRIMCAR平臺在未來有潛力用于門診管理（圖1）。

       02

       10余項CAR-T產(chǎn)品研發(fā)管線，

       7項適應(yīng)癥的默示許可

       精準生物利用創(chuàng)新細胞治療技術(shù)，專注惡性腫瘤治療，目前主營基因與細胞藥物開發(fā)應(yīng)用。

       目前精準生物申請發(fā)明專利120余項，實施推進了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、腸胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等10余項CAR-T產(chǎn)品研發(fā)管線（圖2），涉及CD19、CD70、BCMA和CEA等靶點，獲得四個CAR-T細胞一類生物新藥、七項適應(yīng)癥的默示許可。

       1.國內(nèi)首 個進入臨床2期的治療白血病的CAR-T產(chǎn)品pCAR-19B

       此前，兩種基于小鼠抗CD19 scFv的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產(chǎn)品已被FDA批準用于兒童和成人復(fù)發(fā)/難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。≧/R B-ALL）患者，完全緩解率約為50%-70%[4]。

       針對小鼠scFv的體液和/或細胞免疫應(yīng)答可能會減弱療效。為了降低小鼠scFv的免疫原性，精準生物采用PrecisionCAR設(shè)計策略自主研發(fā)了一款人源化CD19 CAR-T pCAR-19B，其CAR結(jié)構(gòu)包括人源化CD19特異性scFv，遵循4-1BB和CD3ζ細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，能夠顯著降低CAR-T細胞免疫原性，延長CAR-T細胞在體內(nèi)的存續(xù)時間[4]。

       pCAR-19B于2019年2月首次獲CDE注冊臨床默示許可用于治療3-21歲急性淋巴細胞白血病，隨后于2020年5月獲得兩項注冊臨床默示許可（圖3）。

       Hong等人去年報道了pCAR-19B的I期用于治療成人R/R B-ALL患者臨床試驗初步數(shù)據(jù)結(jié)果。

       截至2022年6月30日，共有9名患者輸注了pCAR-19B，所有患者均已完成至少6個月的隨訪。

       研究發(fā)現(xiàn)，在CAR-T輸注后的第一個月達到100%（9/9）CR/CRi，尚未達到中位OS和RFS（無復(fù)發(fā)生存期）。CAR-T輸注后1個月和3個月患者均未檢測到抗CAR抗體，pCAR-19B在成人R/R CD19+B-ALL的I期研究中顯示出良好的安全性和100%的CR率[4]。

       去年，pCAR-19B的Ⅱ期注冊臨床試驗正式啟動，成為了國內(nèi)首 個用于治療R/R B-ALL進入Ⅱ期臨床階段的CAR-T產(chǎn)品，有望填補國內(nèi) 空白。

       今年11月1日，pCAR-19B細胞自體回輸制劑被CDE納入擬突破性治療品種，適用于治療3-21歲患有CD19陽性R/R B-ALL患者，離獲批又更近了一步。

       2.國內(nèi)首 個臨床1期的靶向CEA CAR-T產(chǎn)品C-13-60

       CEA是一種腫瘤標記物，由腫瘤細胞所產(chǎn)生，并分泌進入血液的一種糖蛋白，在腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。

       CEA是癌胚抗原相關(guān)細胞粘附分子(CEACAMs)家族成員之一，CEACAMs是一類細胞表面糖蛋白家族，共包含12個家族成員，臨床上研究人員針對該靶點開發(fā)不同的治療方法，包括ADC藥物SAR-408701和L-DOS47以及雙抗藥物MEDI-565等。

       C-13-60細胞制劑是由精準生物采用PhiCAR®技術(shù)平臺制成的靶向CEA的CAR-T產(chǎn)品，今年08月11日，精準生物在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院召開了“嵌合抗原受體T淋巴細胞（C-13-60）制劑治療CEA陽性晚期惡性實體腫瘤的I期臨床研究啟動會”，用于治療≥18周歲CEA陽性晚期惡性結(jié)直腸癌、胃癌和食管癌等實體瘤患者，是國家藥品審評中心批準的我國首 個進入注冊臨床靶向CEA CAR-T產(chǎn)品。

       3.首 款利用PRIMCAR平臺開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品MC-1-50

       CD19 CAR T細胞療法在R/R B-ALL中顯示出有希望的療效。然而，危及生命的副作用，特別是高級別的細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）限制了其廣泛的應(yīng)用。為了克服這些局限性，精準生物基于PRIMCAR平臺開發(fā)的靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品MC-1-50。

       去年的ASCO會議上，Li等人報道了MC-1-50在R/R B-ALL患者中的一項臨床1/2期試驗結(jié)果(NCT04271410)：在所有劑量水平中，13名患者完成1個月評估，1個月的CR率為100%。4名患者完成3個月評估，3個月的CR率為75%，1名患者在第3個月復(fù)發(fā)CD19突變。3個劑量水平的CAR拷貝數(shù)的Cmax相似，CAR的平均Cmax數(shù)為275901.6拷貝/ug基因組DNA[3]。

       今年ASCO會議上Li等人繼續(xù)報道了MC-1-50在R/R NHL患者中的療效：在DL1（0.5×105 CAR+/kg）下，3名患者均未表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。在DL2（3×105 CAR+/kg）時，2例患者表現(xiàn)出PR反應(yīng)，5例患者中有3例達到CR反應(yīng)。

       在DL3（5×105 CAR+/kg）時，5例患者中有5例達到CR緩解。這些具有CR反應(yīng)的患者在隨訪期間（范圍為5-18個月）沒有復(fù)發(fā)。在所有劑量水平下都觀察到CAR-T擴增，盡管目前尚不能評估長期持續(xù)性，但在6個月的隨訪中，DL2的5例患者中有4例和DL3的5例患者中有3例通過qPCR（≥50拷貝/ug DNA）可檢測到CAR表達[5]。

       這些R/R B-ALL和R/R NHL患者中都沒有DLTs被報道，顯示出良好的安全性。

       今年7月份，MC-1-50的IND申請正式獲得CDE正式受理，隨后10月份，MC-1-50獲得CDE臨床試驗?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為≥18周歲CD19陽性R/R B-ALL患者。

       4.國際始創(chuàng)CD70/BCMA雙靶點CAR-T C-4-29

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是美國第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，BCMA是一種B淋巴細胞成熟的標志蛋白，表達于B淋巴細胞及漿細胞表面，在晚期B淋巴細胞和惡性漿細胞表面高表達，在造血干細胞上表達水平低，在非造血細胞中無表達，靶向BCMA也是一種常見的治療MM療法。

       CD70是腫瘤壞死因子（TNF）超家族典型代表,受體為CD27,它們的結(jié)合在淋巴細胞活化及免疫應(yīng)答維持中具有重要作用。

       CD70在血源性腫瘤中（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，白血病）和非血源性腫瘤（腎癌，胰腺癌，咽喉癌，卵巢癌）中均有較高表達，其中尤以在腎癌中表達最高，并被認為是腎癌的新型特異性腫瘤標志物。

       C-4-29是由精準生物利用HyeCARTM平臺開發(fā)的一款全新的CD70/BCMA雙靶點CAR-T療法，用于治療患有復(fù)發(fā)/難治性MM或晚期/轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（RCC）患者。目前，這兩個適應(yīng)癥均已獲批開展臨床試驗。

       03

       小結(jié)

       作為CAR-T/NK領(lǐng)域頭部企業(yè)，精準生物擁有HyeCAR®、UCAR-T/NK、PhiCAR®、RESCAR®、PrecisionCAR和PRIMCAR®等技術(shù)平臺，申請發(fā)明專利120余項，實施推進了10余項CAR-T產(chǎn)品研發(fā)管線，獲得四個CAR-T細胞一類生物新藥、七項適應(yīng)癥的默示許可，未來可期。