國(guó)內(nèi)第一款！信達(dá)生物KRAS抑制劑申報(bào)上市

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來源：藥智數(shù)據(jù)

2023-11-09

10月24日，CDE官網(wǎng)顯示，信達(dá)生物的GFH925片（IBI351）被納入擬優(yōu)先審評(píng)品種，適應(yīng)癥為至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌。

CDE官網(wǎng)

第一款國(guó)產(chǎn)！

信達(dá)生物將摘得？

IBI-351是一款高效口服共價(jià)、高選擇性的KRAS G12C抑制劑，由勁方醫(yī)藥開發(fā)，信達(dá)生物于2021年9月與勁方醫(yī)藥宣布就IBI-351達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。

目前，IBI351已有兩項(xiàng)適應(yīng)癥被CDE授予突破性治療認(rèn)定，分別為治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者以及至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型晚期結(jié)直腸癌患者。IBI351是國(guó)內(nèi)首個(gè)納入突破性治療藥物、治療晚期結(jié)直腸癌的KRAS G12C抑制劑。

在今年的AACR會(huì)議上，IBI-351的一項(xiàng)1期劑量遞增結(jié)果公布【1】：

截至2022年12月15日，在所有劑量水平的67個(gè)可評(píng)估反應(yīng)的NSCLC患者中，ORR為58.2%，確認(rèn)的ORR為44.8%；疾病控制率為92.5%。在600mg BID劑量水平（RP2D）下，ORR為63.3%，確認(rèn)ORR為50.0%，DCR為96.7%。

今年的ASCO會(huì)議上，IBI-351單藥治療攜帶KRASG12C突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效性和安全性的兩項(xiàng)1期研究初步結(jié)果(NCT05005234,NCT05497336)公布。

研究結(jié)果顯示：截至2022年12月15日，所有劑量水平的療效可評(píng)估患者的ORR為47.5%，DCR為85.0%。未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。對(duì)于32例600mg BID的療效評(píng)估患者，ORR和DCR分別為43.8%（14/32）和87.5%。

深陷“冰火兩重天”

KRAS抑制劑亟待再突破

RAS基因是第一個(gè)被鑒定的人類致癌基因，針對(duì)該靶點(diǎn)已有多款藥物在研中，包括博瑞生物的BGC-1201，一款靶向RTK-RAS-MAPK 信號(hào)通路的抗腫瘤藥物。KRAS則是RAS基因家族中最為常見的一類突變。

日前，BMS以58億美元收購(gòu)Mirati，并獲得其KRAS G12C抑制劑Adagrasib，有力證明了KRAS靶點(diǎn)的研發(fā)地位。但與此同時(shí)，第一款獲FDA批準(zhǔn)上市的KRAS 抑制劑Sotorasib卻陷入難以轉(zhuǎn)正的困局：確證性研究CodeBreaK 200的主要研究終點(diǎn)（無(wú)進(jìn)展生存期PFS）遭到FDA委員會(huì)質(zhì)疑。

據(jù)了解，KRAS靶點(diǎn)是有名的“不可成藥”靶點(diǎn)，其蛋白過于“光滑”，藥物難以楔入該蛋白中。而KRAS G12C突變蛋白是該類藥物研發(fā)的突破口。但多年來，KRAS抑制劑研發(fā)之路仍然困難重重，折戟是常態(tài)【2】。

目前在全球范圍內(nèi)，包括安進(jìn)、諾華、羅氏在內(nèi)的多家藥企正開發(fā)KRAS抑制劑，在研藥物數(shù)十款，但上市藥物僅上述兩款。此外，大多數(shù)在研KRAS抑制劑仍為G12C突變體，G12D等常見突變形式以及G12V和G12S等罕見突變形式還待突破【1】。

圖2 部分進(jìn)入臨床的KRAS抑制劑