10月27日，根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布，復星醫(yī)藥旗下江蘇萬邦生化的4類仿制化藥甲磺酸奧希替尼片通過注冊申請，成為該藥國內(nèi)首仿首評藥企。奧希替尼本為阿斯利康原研，并因出色的療效大殺四方，增長趨勢仍未停止，是目前最暢銷的抗癌藥之一。突如其來的首仿，是否會打破奧希替尼原研藥的全球布局，又是否將威脅其在治療非小細胞肺癌領域的王 者地位？

       王 者慘遭針對

       奧希替尼是由阿斯利康開發(fā)的第三代EGFR-TKI，于2015年獲美國FDA批準上市，成為美國有史以來上市最快的抗癌藥，從臨床到上市僅用了2年，第一個適應癥為用于治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌患者。

       2017年3月，奧希替尼登陸中國，從2016年9月受理到2017年3月上市申請批準，僅用了7個月，創(chuàng)造了進口藥在中國最快獲批速度，且只晚于美國1年4個月。

       速度來源于療效。

       根據(jù)2017年ESMO首次公布的FLAURA研究結果：奧希替尼VS第一代EGFR-TKI（吉非替尼或者厄洛替尼）一線治療EGFR突變的肺癌，奧希替尼治療組對比吉非替尼或者厄洛替尼治療組延長了八個月的無進展生存期（PFS）（18.9個月 vs 10.2個月）。

       直至目前，奧希替尼依然在開拓適應癥。

       在剛剛過去的10月21日，《OncLive》醫(yī)學在線期刊公布了奧希替尼治療表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移患者的III期FLAURA2試驗的研究結果。

       在可測量或不可測量病變的患者中，奧希替尼聯(lián)合化療組VS奧希替尼單藥組的客觀緩解率（ORR）為73% VS 69%，完全緩解（CR）率為59% VS 43%；中位緩解持續(xù)時間（DOR）為尚未達到（NR）VS 26.2個月。此外，12個月的PFS率為87% VS 83%；24個月的PFS率為74% VS 54%。最后，奧希替尼聯(lián)合化療將顱內(nèi)進展的風險降低了42%。

       優(yōu)異的療效帶來了巨大的經(jīng)濟利益。

       作為阿斯利康的核心產(chǎn)品，奧希替尼自2021年起全球銷售額就已突破50億美元。2022年，奧希替尼銷售額達54.4億美元，同比增長8.5%，位居全球第六大抗腫瘤藥物。其中，中國銷售額為43億元，是最暢銷的第三代EGFR-TKI。

       2023年上半年，奧希替尼銷售額達29.2億美元，全年有望突破60億美元。

       此番萬邦生化的奧希替尼首仿在國內(nèi)獲批，將動搖其王 者地位嗎？

       答案恐怕是否定的，藥品注冊和上市是兩個不同的概念。

       藥品注冊是指在藥品上市前，申請人根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定，提交藥品研制及其療效等相關資料，申請藥品生產(chǎn)批準文號或進口藥品注冊證書的過程。藥品注冊是對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，決定是否同意其申請的審批過程；而上市藥品是指經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門審查批準，并發(fā)給藥品生產(chǎn)批準文號或者進口藥品注冊證書的藥品。

       奧希替尼原研藥的化合物專利在我國將于2032年到期，仿制藥上市銷售便意味著侵權。

       但是，解除了仿制藥競爭的風險，奧希替尼就能高枕無憂了嗎？

       群狼環(huán)伺，猛虎難行

       肺癌是全球僅次于乳腺癌的第二大常見癌癥，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）的數(shù)據(jù)，2020年，全球肺癌占全部癌癥種類的11.1%。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，中國2020年新增非小細胞肺癌人數(shù)78.55萬人；根據(jù)2022年2月出版的《Frontiers in Immunology》中相關研究顯示，中國非小細胞肺癌患者中EGFR突變型占比約51%，EGFR野生型占比約49%。

       中國非小細胞肺癌市場在過去保持著穩(wěn)定的增長，市場規(guī)模從2016年的172億元增加至2020年449億元；預計到2025年，中國非小細胞肺癌市場規(guī)模將達到1186億元。

       肺癌患者中85%為非小細胞肺癌（NSCLC），其余15%為小細胞肺癌（SCLC）。表皮生長因子受體（EGFR）是NSCLC最重要的致癌驅動基因之一，Nature ortfolio雜志研究文章數(shù)據(jù)顯示，EGFR突變在全球轉移性NSCLC患者中發(fā)生率為30%，

       根據(jù)《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版，中華病理學雜志）》，中國NSCLC患者中突變率約45%，對應約33萬患者人群。

       第19號外顯子的非移碼缺失突變和21號外顯子的L858R錯義突變?yōu)镋GFR突變常見類型，被稱為敏感突變，占比約85%～90%；其余10%～15%突變類型稱之為罕見突變，包括G179X、L861Q、S768I和20外顯子插入等。

       EGFR-TKI為EGFRm NSCLC患者標準療法，截至目前，全球已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品獲批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR敏感突變（19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變）患者，第三代藥物除了用于敏感突變以外，針對第一、二代TKI獲得性耐藥產(chǎn)生的T790M突變同樣有效。

       國內(nèi)目前共有10款EGFR-TKI藥物獲批，包括3款第一代、2款第二代和5款第三代藥物。其中貝福替尼于2023年5月獲批上市，2023年8月獲批的來自迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼適應癥為20外顯子插入突變的NSCLC二線治療。

       第一代EGFR-TKI早期占據(jù)市場主導地位，而自2015年奧希替尼上市后，第三代藥物憑借優(yōu)異的臨床優(yōu)勢迅速搶占市場份額。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)第一代EGFR-TKI總市場規(guī)模21.7億元。其中?？颂婺徜N售14.17億元，市場仍由貝達藥業(yè)獨占；吉非替尼銷售6.64億元，阿斯利康、齊魯制藥和正大天晴市占率位列前三甲，分別為54.59%、25.43%和17.60%，早在2019年便納入集采；厄洛替尼銷售8824萬元，羅氏占據(jù)72.85%市場份額，并于2022年納入集采。

       第二代EGFR-TKI上市藥品包括阿法替尼和達克替尼，為不可逆的靶向藥物。但第二代EGFR-TKI在臨床試驗中患者并沒有展現(xiàn)出更佳的總體生存率，同時還會帶來嚴重的副作用，例如腹瀉、皮疹等，并且無法克服在用藥一年左右出現(xiàn)耐藥性的問題，因此總體市場份額較小。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)第二代EGFR-TKI總市場規(guī)模4.09億元。其中阿法替尼銷售3.9億元，德國勃林格殷格翰占有81.13%市場；達克替尼僅銷售1898萬元。

       根據(jù)各公司發(fā)布的業(yè)績顯示，2022年，國內(nèi)已產(chǎn)生銷售數(shù)據(jù)的3款第三代EGFR-TKI總體市場規(guī)模已達75億元。其中，奧希替尼如上文所述，中國銷售43億元；翰森藥業(yè)的阿美替尼銷售24億元；艾力斯的伏美替尼銷售7.9億元。這其中值得一提的是伏美替尼2023年前三季度實現(xiàn)營業(yè)收入13.49億元，同比增長160.52%，增長勢頭迅猛，風頭甚至蓋過了阿美替尼。

       隨著貝福替尼和舒沃替尼的上市，市場在進一步擴容的同時，奧希替尼的份額可能被擠占。

       迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼于今年8月份才剛剛獲批上市，在僅僅4天之后，舒沃替尼的全國首批處方就正式落地。截至2023年9月底，在獲批后1個月出頭的時間內(nèi)，舒沃替尼就實現(xiàn)銷售收入4010萬元。這主要得益于其適應癥，舒沃替尼是目前唯一一款針對EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。不過值得關注的是，迪哲醫(yī)藥前身為阿斯利康的中國研發(fā)中心，舒沃替尼與奧希替尼可謂同出一門的師兄弟。

       事實上，國內(nèi)還有一大波的EGFR-TKI在研項目正在路上。

       倍而達藥業(yè)的BPI-7711、奧賽康的ASK120067、艾森醫(yī)藥的艾維替尼、南京圣和的奧瑞替尼等也進入臨床III期，若都能成功上市，奧希替尼的王 者地位將受到巨大威脅。

       結語

       事實上，第三代EGFR-TKI依然存在耐藥的問題，因此，EGFR-TKI第四代已經(jīng)進入研發(fā)階段。另外，其他的解決方案正在全力攻克非小細胞肺癌，信迪利單抗的聯(lián)合用藥已獲批EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC，康方生物開發(fā)的PD-1xVEGF雙抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療失敗的EGFRmut nsq NSCLC的III期對照臨床在中國已經(jīng)完成了患者入組，其余包括ADC、多抗等也在奮力趕來。奧希替尼的輝煌還能持續(xù)到幾時，藥渡還將持續(xù)關注。