尿路上皮癌是全球發(fā)病率排名第十三的常見(jiàn)癌癥，高發(fā)年齡為50-70歲，男性尿路上皮癌的發(fā)病率為女性的3-4倍。隨著ADC、「靶向+免疫」聯(lián)合療法等創(chuàng)新療法取得一定成果，尿路上皮癌靶向治療時(shí)代儼然開(kāi)啟。

       臨床需求龐大，一線化療mOS僅14個(gè)月

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020年全球尿路上皮癌病例51.6萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到58.6萬(wàn)人，到2030年預(yù)計(jì)達(dá)到66.3萬(wàn)人。在中國(guó)，尿路上皮癌2020年新發(fā)病例約7.7萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到9.1萬(wàn)人，到2030年將達(dá)到10.6萬(wàn)人。

       龐大的患者人群往往蘊(yùn)含著巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。然而，尿路上皮癌目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以吉西他濱聯(lián)合順鉑為代表的化療方案，中位總生存期僅14個(gè)月。而對(duì)于由于腎功能不全、表現(xiàn)不佳或其他重大合并癥而無(wú)法接受順鉑治療的患者，卡鉑的中位總生存期僅9個(gè)月。因此，倘若免疫療法在中位總生存期上能突破20個(gè)月，無(wú)疑將改寫(xiě)尿路上皮癌的治療方案。

       而Nectin-4便是這一適應(yīng)癥的破局者！

       Nectin-4靶點(diǎn)：破局的關(guān)鍵

       Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是一種Ⅰ型膜蛋白，分子量為66kDa，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中的分布有限。但Nectin-4可通過(guò)激活P13K/Akt通路促進(jìn)腫瘤的增殖和遷移，與尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺 癌、三陰乳腺癌等的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)，有研究表明，60%膀胱癌樣本中可見(jiàn)中高水平Nectin-4蛋白表達(dá)。腫瘤組織和正常組織中表達(dá)水平的差異，使得Nectin-4成為ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域一個(gè)備受關(guān)注的靶點(diǎn)。

       目前，全球僅一款Nectin-4 ADC獲批上市，為Seattle Genetics/安斯泰來(lái)的Padcev，于2019年獲FDA批準(zhǔn)上市，并于2023年3月向CDE遞交了上市申請(qǐng)。Nature預(yù)測(cè)Padcev的全球銷售額有望在2026年達(dá)到35億美元。除了MIBC外，Padcev正在開(kāi)發(fā)NMIBC適應(yīng)癥，一旦能成功破局，空間更是有望打開(kāi)天花板！

       Nectin-4 ADC在研格局

       國(guó)內(nèi)處于臨床階段的Nect

       in-4 ADC共5款，百奧泰、石藥集團(tuán)、邁威生物、科倫博泰的Nectin-4 ADC處于Ⅰ期臨床。從臨床的角度，Padcev先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，領(lǐng)先其他Nectin-4 ADC數(shù)個(gè)身位，但是Padcev存在皮膚毒 性的黑框警告，因此，誰(shuí)能在安全性上更勝一籌，未來(lái)市場(chǎng)有望斬獲更佳的市場(chǎng)份額。

       （1）Padcev（EV，Enfortumab Vedotin）是全球第一款及唯一一款獲批上市的Nectin-4 ADC藥物，2019年獲FDA批準(zhǔn)先前接受過(guò)含鉑化療和一種PD-(L)1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥，于2023年4月獲FDA批準(zhǔn)聯(lián)合K藥一線治療mUC適應(yīng)癥。2023年上半年，Padcev銷售額達(dá)2.8億美元。

       一線mUC適應(yīng)癥的獲批大幅提升了Padcev的銷售峰值預(yù)期。2023年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Padcev聯(lián)合K藥一線治療mUC適應(yīng)癥，Ⅲ期試驗(yàn)顯示， EV聯(lián)合帕博利珠單抗組和EV單藥組的ORR為64.5% vs 45.2%，CR為10.5% vs 4.1%，mOS為22.3m vs 21.7m。這一適應(yīng)癥的獲批驗(yàn)證了PD-1聯(lián)合ADC的潛力，22.3個(gè)月的總生存期遠(yuǎn)優(yōu)于化療14個(gè)月的總生存期。此外，Padcev單藥的數(shù)據(jù)亦展現(xiàn)出良好的治療前景，單藥21.7個(gè)月的總生存期療效十分卓越。

       但Padcev存在嚴(yán)重和致命的皮膚不良反應(yīng)，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)和中毒 性表皮壞死松解(TEN)。一旦發(fā)現(xiàn)SJS和TEN，須立即停止Padcev的使用并尋求特別的醫(yī)護(hù)治療。鑒于黑框警告是醫(yī)生最為擔(dān)心的副作用，這為后來(lái)者提供了彎道超車的思路。

       （2）禮來(lái)瞄準(zhǔn)了Padcev存在皮膚黑框警告的軟肋，押注下一代Nectin-4 ADC藥物。Emergence Therapeutics是一家專注于ADC藥物開(kāi)發(fā)的公司，其核心管線是一款Nectin-4 ADC藥物（ETx-22）。2023年8月，禮來(lái)宣布已完成對(duì)Emergence Therapeutics的收購(gòu)，根據(jù)Endpoints和多位分析師計(jì)算，禮來(lái)須支付約4.7億美元，其中首付款1.35億美元。

       ETx-22是下一代Nectin-4 ADC，目前處于臨床前階段。通過(guò)優(yōu)化，ETx-22具有更高的療效和更低的毒 性，尤其是皮膚毒 性，而目前已獲批上市的同靶點(diǎn)ADC藥物Padcev帶有嚴(yán)重皮膚毒 性的黑框警告。

       臨床前研究顯示，ETx-22能與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的Nectin-4選擇性、高親和力地穩(wěn)定結(jié)合，并具有腫瘤特異性解偶聯(lián)，避免了傷害正常細(xì)胞，從而降低毒 性，有望提供更高劑量并增加治療的療效。

       期待看到ETx-22的臨床數(shù)據(jù)，包括其療效和安全性的潛力。

       （3）9MW2821是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的 Nectin-4 ADC 新藥，由邁威生物研發(fā)，用于治療實(shí)體瘤。目前正處于Ⅱ期臨床多個(gè)隊(duì)列擴(kuò)展入組階段，評(píng)價(jià)在尿路上皮癌、宮頸癌、前列腺癌、三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的抗腫瘤療效。

       2023年4月，邁威生物公布9MW2821于二線及以上實(shí)體瘤患者中的臨床研究進(jìn)展。初步數(shù)據(jù)顯示，在Ⅱ期試驗(yàn)推薦劑量（RP2D）下，12例尿路上皮癌腫評(píng)受試者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)50%，疾病控制率（DCR）達(dá)100%；6例宮頸癌腫評(píng)受試者中，ORR達(dá)50%，DCR達(dá)100%。且在RP2D下同樣體現(xiàn)了良好的安全性。

       從RP2D的數(shù)據(jù)來(lái)看，9MW2821憑借50%的ORR具有超越Padcev成為BIC的潛力，作為國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)展最快的國(guó)產(chǎn)Nectin-4 ADC藥物，9MW2821市場(chǎng)值得期待。

       （4）BT8009是Bicycle Therapeutics 旗下一款Nectin-4 ADC藥物，目前處于臨床Ⅰ期。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，共納入21名末線UC患者，截至2023年3月31日，BT8009的ORR達(dá)43%，其中一名患者完全緩解。在5 mg/m2 QW RP2D的劑量，ORR達(dá)57%，CR達(dá)14%。在RP2D的劑量，未出現(xiàn)3級(jí)及以上的皮膚毒 性、眼毒 性及神經(jīng)毒 性，展現(xiàn)出良好的安全性優(yōu)勢(shì)。

       （5）SYS6002是石藥集團(tuán)旗下一款Nectin-4 ADC，采用酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，能將有效的有絲分裂及制劑MMAE針對(duì)性地導(dǎo)向Nectin-4表達(dá)的癌細(xì)胞，而其連接子的穩(wěn)定性有助于將高濃度的MMAE送達(dá)腫瘤中，并同時(shí)通過(guò)減少不良的全身暴露量而將副作用減低。

       SY6002于2022年10月獲CDE批準(zhǔn)臨床。2023年2月，SY6002成功出海，公司與Corbus Pharmaceuticals就SY6002在美國(guó)、歐盟國(guó)家、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、冰島、列支敦士登、挪威及瑞士的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，石藥巨石生物將收取750萬(wàn)美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.30億美元的潛在開(kāi)發(fā)及監(jiān)管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷售里程碑付款。

       小 結(jié)

       Nectin-4靶點(diǎn)已獲驗(yàn)證。Padcev銷售額逐步攀升，一線UC適應(yīng)癥的落地更是進(jìn)一步拔高了藥品的銷售峰值。但Padcev存在嚴(yán)重的皮膚毒 性，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)Padcev可引起嚴(yán)重和致命的皮膚不良反應(yīng)，包括SJS）中毒 性表皮壞死松解癥（TEN）。因此，企業(yè)正加速研發(fā)安全性更佳、療效更好的Nectin-4 ADC藥物。

       放眼國(guó)內(nèi)，邁威生物、百奧泰、石藥集團(tuán)、恒瑞醫(yī)藥等正在加速研發(fā)Nectin-4 ADC，其中邁威生物的9MW2821展現(xiàn)出卓越的療效優(yōu)勢(shì)，ORR達(dá)50%，較Padcev療效更加明顯。禮來(lái)亦高度看好這一賽道，通過(guò)收購(gòu)Emergence Therapeutics押注下一代Nectin-4 ADC藥物，未來(lái)誰(shuí)能脫穎而出，讓我們拭目以待。