在2023ESMO上，科倫博泰披露了SKB264（Trop2 ADC）三線治療HR+/HER2-乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究結果，在38名可評估的受試者中，ORR達36.8%，mPFS達11.1m，6個月PFS率達61.2%。
回想DS-8201在DESTINY-Breast04研究中，針對二線HR+/HER2-乳腺癌的亞組，mPFS為10.1m，SKB264數據可謂更勝一籌。Trop2 ADC近年來表現亮眼，在乳腺癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌等適應癥上均展現出卓越的治療潛力。
Trop2：多種實體瘤高表達
乳腺癌、尿路上皮癌等潛力靶點
人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2（Trop2）屬于TACSTD家族，由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白。Trop2蛋白初級結構是由323個氨基酸組成的36kD的多肽，是一種單次跨膜的表面糖蛋白，Trop2由疏水性前導肽、細胞外結構域、一個跨膜結構域和一個胞質尾部組成。
TROP2蛋白過度表達與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展息息有關，包括乳腺癌（BC尤其是TNBC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）、卵巢癌（OC）、結直腸癌（CRC）、尿路上皮癌（UC）、胰 腺癌（PC）、子宮頸癌（CC）、去勢抗性前列腺癌（CRPC）、頭頸鱗狀上皮細胞癌（HNSCC）和子宮內膜癌（EC），因此創(chuàng)新型TROP2 ADC具備廣譜腫瘤治療的潛力。鑒于TROP2在多種高發(fā)或難治癌癥中過度表達，單藥及聯合其他治療方式（如化療、靶向治療和免疫治療）治療難治性腫瘤成為其重要的發(fā)展方向。
Trop2 ADC：研發(fā)火熱，交易備受青睞
目前全球僅有一款Trop2 ADC獲批上市，為吉利德的戈沙妥珠單抗，多個產品陸續(xù)推進，科倫博泰和第一三共/阿斯利康的Trop2 ADC處于Ⅲ期臨床，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921處于Ⅱ期臨床。
圍繞Trop2 ADC的國際交易如火如荼。2022年5月，科倫藥業(yè)將SKB264授權默沙東，首付款達4700萬美元，潛在里程碑金額達13.6億美元。2022年8月，云頂新耀與吉利德的全資子公司 Immunomedics, Inc. 達成協(xié)議，將大中華區(qū)、韓國、新加坡、印度尼西亞、菲律賓、越南、泰國、馬來西亞和蒙古國開發(fā)和商業(yè)化Trodelvy的獨家權利轉讓給Immunomedics，首付款達2.8億美元，潛在里程碑達1.75億美元。
Trop2 ADC：Trodelvy先發(fā)上市，SKB264數據亮眼
戈沙妥珠單抗（Trodelvy，Sacituzumab Govitecan）由Immunomedics研發(fā)，是目前全球唯一一款獲批上市的靶向Trop2的ADC藥物。戈沙妥珠單抗在美國獲批三項適應癥，分別是三陰乳腺癌（2020.4.22）、尿路上皮癌（2021.4.13）和HR陽性乳腺癌（2023.2.3）；在中國獲批一項適應癥，為三陰乳腺癌（2022.6.7）。
Trodelvy由3個組分構成：（1）靶向Trop2的人源單抗Sacituzumab；（2）馬來酰亞胺連接體；（3）拓撲異構酶Ⅰ抑制劑SN-38，DAR=7.4。其中，SN-38是一款拓撲異構酶抑制劑，為伊利替康的生物活性代謝物，可有效抑制DNA合成，造成DNA單鏈斷裂。與微管蛋白抑制劑相比，SN-38半衰期較短，不易在體內發(fā)生蓄積；此外，由于細胞內微管蛋白抑制劑的靶標數量遠超DNA抑制劑的靶標數量，因此，在相同數量的彈頭進入細胞的情況下，DNA抑制劑有望發(fā)揮更好的細胞殺傷作用。
戈沙妥珠單抗上市后表現亮眼，2022年收入達6.8億美元，2023年上半年收入達4.8億美元。隨著HR+ BC適應癥的獲批上市，戈沙妥珠單抗2023年收入有望突破10億美元。
SKB264是科倫博泰旗下一款Trop2 ADC藥物，由靶向TROP-2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著新型拓撲異構酶I抑制劑組合而成。SKB264是靶向Trop-2進展最快的國產ADC。
默沙東與科倫博泰就SKB264達成授權合作。2021年9月科倫博泰將SKB264海外權益授權給默沙東，并獲得首付款1.02億美元，公司未來有資格獲得總額最高3.8億美元的研發(fā)里程碑付款及7.8億美元的銷售里程碑付款，以及比例從中個位數到低雙位數不等的分級銷售分成?？苽惒┨┡cMSD的深度合作，驗證了科倫博泰ADC平臺的先進性和領先性。
SKB264在早期臨床中展現出針對EGFR TKI耐藥后NSCLC的良好療效。在2023ASCO上，科倫博泰披露了SKB264治療NSCLC患者的Ⅰ期臨床數據。在20例接受EGFR TKI治療后耐藥的患者中，ORR為60%，mPFS為11.1個月。
2023年8月14日，科倫博泰宣布，SKB264用于治療既往經二線及以上標準治療的不可手術切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性三陰性乳腺癌患者的隨機、對照、開放性、多中心III期臨床試驗達到了主要研究終點，無進展生存期具有統(tǒng)計學意義上的顯著改善。
DS-1062是第一三共和阿斯利康聯合開發(fā)靶向Trop2的ADC藥物。DS-1062由3個組分構成：（1）靶向Trop2的人源IgG1單抗Datopotamab；（2）可裂解半胱氨酸Linker；（3）拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd，DAR=4。
DS-1062目前正在開發(fā)的適應癥主要包括非小細胞肺癌和三陰乳腺癌。2023年7月3日，阿斯利康和第一三共公布了DS-1062在非小細胞肺癌上的Ⅲ期臨床結果，入組者均為至少之前接受過一次治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。與當前主流療法多西他賽相比，DS-1062在無進展生存期（PFS）上顯示出具有統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的改善；但另一個主要終點總生存期（OS）未表現出顯著性優(yōu)勢。此外，研究顯示出現“5級毒 性事件”。OS終點的不顯著以及5級毒 性事件使這一潛力藥物未來的發(fā)展前景蒙上迷霧。
盡管DS-1062在NSCLC上數據不盡滿意，但成功突圍HR+、HER2-乳腺癌。2023年9月23日，阿斯利康和第一三共聯合宣布，DS-8201 在治療無法手術切除或轉移性HR 陽性，HER2低表達或陰性的經治乳腺癌患者的3 期臨床試驗中結果積極，正在積極開展全球監(jiān)管遞交的計劃。
小 結
TROP2蛋白過度表達與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展息息有關，包括乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌、結直腸癌、尿路上皮癌等，有望成為廣譜抗腫瘤的潛力靶點。目前全球僅有一款Trop2 ADC獲批上市，為吉利德的戈沙妥珠單抗，2023年全球銷售額有望突破10億美元。多個產品陸續(xù)推進，科倫博泰和第一三共/阿斯利康的Trop2 ADC處于Ⅲ期臨床，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921處于Ⅱ期臨床?？苽惒┨┑腟KB264有望成為BIC藥物，第一三共/阿斯利康的SKB264毒 性不容小覷，尤其是間質性肺炎。期待國產TROP2 ADC能早日突破，為腫瘤患者帶來更佳的用藥選擇。
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