10月2日，諾獎委員會宣布將2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎宣布授予德國生物技術(shù)公司BioNTech的Katalin Karikó博士和美國賓夕法尼亞大學(xué)教授Drew Weissman，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)使得高效率的新冠mRNA疫苗得以被快速研發(fā)，為無數(shù)人帶來了保護(hù)，也改變了全球?qū)剐鹿谝咔榈母窬帧?br />
         此前，該技術(shù)已獲得過多項大獎，包括2022年美國科學(xué)突破獎（Breakthrough Prize）、2021年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎（The Lasker Awards）、2023年蓋爾德納獎等。今年摘得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，可謂是眾望所歸！

        雖然新冠病毒感染疫情已邁向新階段，但mRNA 藥物應(yīng)用的大門已開啟，mRNA技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展仍在繼續(xù)。

        揭開mRNA疫苗的神秘面紗

        信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）療法是基于體外轉(zhuǎn)錄（in vitro transcription，IVT）mRNA的一種新型有效的治療手段。

        新型病毒感染（COVID-19）疫情的突然爆發(fā)，極大地推動了mRNA技術(shù)在嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）疫苗研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用。與此同時，mRNA腫瘤疫苗也成為備受矚目的研究熱點領(lǐng)域。

       通過優(yōu)化和改進(jìn)mRNA制備策略、mRNA疫苗遞送系統(tǒng)、抗腫瘤免疫應(yīng)答策略等，使mRNA腫瘤疫苗研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)取得了飛躍發(fā)展。  

        近年來，盡管腫瘤治療取得了顯著進(jìn)展，但惡性腫瘤仍然是世界第二大致死原因。臨床上常規(guī)的腫瘤治療手段包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療和綜合治療等。

       腫瘤免疫治療的目的是激活宿主的抗腫瘤免疫，改變抑制腫瘤的微環(huán)境，最終達(dá)到縮小腫瘤，提高患者總體生存率的目的。其中腫瘤疫苗是一種有潛力的抗腫瘤免疫治療手段。

       針對腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）或腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigens，TSA）的疫苗可以特異性地攻擊和摧毀高表達(dá)腫瘤抗原的惡性腫瘤細(xì)胞，并通過         免疫記憶而實現(xiàn)對腫瘤的持續(xù)殺傷作用。

       因此，與其他免疫療法相比，腫瘤疫苗提供了特異、安全和可耐受的治療方法。

       盡管研究者在開發(fā)腫瘤疫苗方面做出了相當(dāng)大的努力，但由于腫瘤抗原的高度多樣性和相對較低的免疫反應(yīng)，幾十年來將腫瘤疫苗轉(zhuǎn)化為有效的臨床治療方法仍然具有挑戰(zhàn)性。

       迄今為止，美國FDA批準(zhǔn)了三種治療性癌癥疫苗，分別為卡介苗(TheraCys®)，一種牛分枝桿菌減毒活株，用于治療非肌肉浸潤性膀胱癌；Sipuleucel-T (Provenge®)，一種用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的DC疫苗；以及用于治療晚期黑色素瘤的溶瘤性皰疹病毒疫苗(talimogene laherparepvec, T-VEC) (Imlygic®)和兩種預(yù)防性癌癥疫苗(HPV疫苗和乙型肝炎病毒疫苗)。

       mRNA疫苗作為腫瘤疫苗的重要類型，能夠編碼TAA、TSA及其相關(guān)的細(xì)胞因子，同時激發(fā)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，增加克服疫苗耐藥性的可能性，從而達(dá)到加強(qiáng)患者抗腫瘤免疫的效果，成為一種具有良好前景的治療方式。

       mRNA疫苗具有多種優(yōu)勢，如能夠產(chǎn)生強(qiáng)有力的保護(hù)性免疫反應(yīng)，mRNA的生產(chǎn)速度更快、更靈活、成本更低，可以用于精準(zhǔn)和個性化的治療。體外轉(zhuǎn)錄后再加帽加尾是mRNA腫瘤疫苗公認(rèn)的生產(chǎn)方法，它類似于真核細(xì)胞胞漿中自然加工和成熟的mRNA。當(dāng)接種疫苗部位的細(xì)胞吸收后，mRNA被運輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)。接著，通過核糖體合成mRNA編碼的蛋白質(zhì)，然后進(jìn)行翻譯后修飾，產(chǎn)生正確折疊的功能蛋白質(zhì)。mRNA疫苗可以使其編碼的蛋白質(zhì)或肽瞬時表達(dá)，持續(xù)幾天或幾周，使得mRNA更容易控制。

  海外藥企拔得頭籌，國內(nèi)藥企奮起直追

        目前全球已有多款mRNA腫瘤疫苗進(jìn)入臨床研究階段。

        企業(yè)上看，國內(nèi)外藥企均在積極布局。除了mRNA三大巨頭BioNTech、Moderna、CureVac等國外藥企，我國藥企，如啟辰生生物、萊美藥業(yè)等也在積極布局mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域。

        mRNA-4157/V940

        今年2月，Moderna和默沙東合作開發(fā)mRNA癌癥疫苗mRNA-4157/V940聯(lián)合帕博利珠單抗組合療法獲美國FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除術(shù)后的輔助治療。

         mRNA-4157/V940是一種基于mRNA的新型研究性個性化癌癥疫苗，所包含的編碼由多達(dá)34種新抗原的單一合成mRNA分子組成。該疫苗是根據(jù)每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征設(shè)計制成，當(dāng)疫苗被注入患者體內(nèi)后，會促使患者體內(nèi)產(chǎn)生特定的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。mRNA-4157/V940聯(lián)合Keytruda治療III/IV期黑色素瘤的2b期臨床試驗KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201結(jié)果顯示：與Keytruda單藥治療相比，mRNA-4157/V940聯(lián)合Keytruda治療組使患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%，符合試驗的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）的主要終點。 

圖片來源：默沙東官網(wǎng)

        BNT111/BNT113/BNT122

        BioNTech擁有超過30個產(chǎn)品管線，腫瘤相關(guān)的約15個，其正在開發(fā)針對直腸癌、黑色素瘤和其他癌癥類型的治療方法。

        BNT111是基于BioNTech完全擁有的FixVac平臺的開發(fā)的腫瘤疫苗，該平臺利用mRNA編碼的腫瘤相關(guān)抗原的固定組合，旨在觸發(fā)針對癌癥的強(qiáng)大而精確的免疫反應(yīng)。已發(fā)表的BNT111治療晚期黑色素瘤的I期臨床試驗結(jié)果顯示：BNT111可誘導(dǎo)新穎的抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，并增強(qiáng)針對所編碼的黑色素瘤相關(guān)抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE）預(yù)先存在的免疫應(yīng)答，這4種抗原在90%以上的皮膚黑色素瘤中表達(dá)，顯示出了良好的安全性和初步抗腫瘤效果。2021年11月，BNT111被FDA授予快速通道資格。目前，BNT111已進(jìn)入II期臨床，聯(lián)合Libtayo（cemiplimab）治療抗PD-1療法難治性/復(fù)發(fā)性不可切除III期或IV期黑色素瘤。

       BNT-113是一款使用脂質(zhì)體包裹的mRNA疫苗，編碼HPV-16衍生的E6和E7修飾序列，針對HPV16+癌癥。已公布的BNT113聯(lián)合Keytruda一線治療不可切除復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的初步安全數(shù)據(jù)顯示：截至2022年7月5日，在接受治療的15例患者中，12例已完成安全磨合。安全磨合中的所有患者均有≥1次AE，最常見的是發(fā)熱（8例）和寒戰(zhàn)（6例）。

       BNT122是利用BioNTech的iNeST技術(shù)平臺研發(fā)的個體化新抗原mRNA疫苗，利用該平臺設(shè)計的疫苗含有未經(jīng)修飾的、優(yōu)化后的mRNA，能夠編碼多達(dá)20種不同的特異性新抗原。2022 ASCO大會上公布的I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：BNT122聯(lián)合PD-L1抑制劑atezolizumab和化療在接受手術(shù)切除的胰 腺癌患者中展現(xiàn)出良好的有效性和安全性。

        靶向Survivin DC細(xì)胞注射液

        2023年1月，由啟辰生生物研發(fā)的治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的mRNA-DC疫苗—靶向Survivin DC細(xì)胞注射液獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗，成為國內(nèi)首 個獲批開展臨床試驗的mRNA-DC腫瘤疫苗，也是全球首 個獲批開展臨床試驗的靶向Survivin的mRNA-DC腫瘤治療性疫苗產(chǎn)品。

       靶向Survivin DC細(xì)胞注射液是將抗原mRNA負(fù)載的樹突狀細(xì)胞（DC），分別通過皮內(nèi)注射和靜脈回輸?shù)姆绞浇o予患者，誘導(dǎo)抗原特異的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞，為原發(fā)性腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)后清除腫瘤殘余細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)，延長生存期，實現(xiàn)長期抗腫瘤效果提供全新的治療手段。前期非臨床研究和研究者發(fā)起的探索性臨床試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，該mRNA-DC疫苗可誘導(dǎo)出抗Survivin特異性腫瘤免疫反應(yīng)，安全性良好，有效性顯著，試驗患者的總生存期顯著延長。

        CUD002

        2023年9月，萊美藥業(yè)子公司四川康德賽的“CUD002注射液”臨床試驗申請獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開展治療難治性/耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗。CUD002是中國首 款基于腫瘤新生抗原的mRNA編輯DC腫瘤治療性疫苗，根據(jù)患者獨特的突變信息定制設(shè)計并制造，能激發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)識別卵巢癌抗原，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)并殺傷腫瘤細(xì)胞。

        mRNA癌癥疫苗的挑戰(zhàn)和趨勢

        遺傳不穩(wěn)定性會助力癌癥的發(fā)展，并形成其異質(zhì)性，導(dǎo)致腫瘤患者對治療的不同敏感性。

        隨著對單個突變抗原認(rèn)識的加深，測序技術(shù)的突破，以及大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的興起，以經(jīng)濟(jì)和廉價的方式快速、準(zhǔn)確地鑒定患者特定的突變已經(jīng)實現(xiàn)。同時，通過優(yōu)化mRNA序列和改善制備條件等策略的應(yīng)用，突破了以往mRNAs不穩(wěn)定和免疫刺激活性強(qiáng)的瓶頸，這些技術(shù)進(jìn)步為以個性化mRNA疫苗為代表的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的廣泛實施奠定了堅實的基礎(chǔ)。

       然而，機(jī)遇總是伴隨著挑戰(zhàn)。

      一方面，對新表位免疫原性的研究很有限，沒有發(fā)現(xiàn)免疫原性新表位的一般規(guī)律。另一方面，在疫苗制備時，體外負(fù)載DC遞送系統(tǒng)在早期腫瘤疫苗遞送中起著重要作用，但目前還缺乏直接比較哪種遞送工具在安全性和運輸效率方面更具優(yōu)勢的研究。

      目前，mRNA腫瘤疫苗的臨床試驗正在積極開展，總體處于研發(fā)的早期階段。有報道結(jié)果的臨床試驗，特別是個性化的mRNA腫瘤疫苗試驗仍然很少，而且治療效果在不同的患者中表現(xiàn)出較大的差異。因此，需要更多更深入的研究，繼續(xù)探索最合適的治療人群、臨床環(huán)境、給藥途徑、給藥劑量和途徑，以及聯(lián)合治療，才能實現(xiàn)腫瘤免疫治療的又一次突破，造福于廣大腫瘤患者。