近日，天境生物宣布艾伯維終止CD47抗體的合作協(xié)議，天境生物重獲CD47抗體的全球權(quán)益。此合作于2020年9月達(dá)成，2022年8月進(jìn)行過(guò)修改，本次協(xié)議終止不影響天境生物已經(jīng)獲得的2億美元預(yù)付款和里程碑金額。天境生物表示，艾伯維對(duì)合作協(xié)議的全部終止是基于之前的項(xiàng)目中止和艾伯維的戰(zhàn)略決定

        Lemzoparlimab（來(lái)佐利單抗，TJC4）是一種新型CD47抗體，目前正在中國(guó)進(jìn)行一項(xiàng)與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的3期注冊(cè)臨床研究。天境生物稱將繼續(xù)審查L(zhǎng)emzoparlimab 在HR-MDS中的2期研究數(shù)據(jù)，以及其他研究性CD47療法的所有可用和即將獲得的數(shù)據(jù)，以探索Lemzoparlimab未來(lái)的開(kāi)發(fā)機(jī)會(huì)。

圖片來(lái)源：天境生物官網(wǎng)

消失的CD47項(xiàng)目

        一直以來(lái)，大家提到天境生物，首先想到的是CD47。

        然而時(shí)過(guò)境遷，在今年9月天境生物公開(kāi)的演示文檔中，Lemzoparlimab 已不在公司推進(jìn)的核心項(xiàng)目之列。 

        CD47是經(jīng)典的固有免疫系統(tǒng)的靶點(diǎn)，主要通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合形成“別吃我”的信號(hào)，逃脫免疫細(xì)胞的監(jiān)視。在PD-1抗體大獲成功后，CD47被視為腫瘤免疫領(lǐng)域的下一個(gè)“明星”。

        血液毒 性曾是CD47藥物研發(fā)的攔路虎。天境生物因篩選到獨(dú)特表位的CD47抗體，結(jié)合腫瘤細(xì)胞，而不結(jié)合紅細(xì)胞，具有良好的安全性優(yōu)勢(shì)，成為CD47賽道潛在的best in class。

        2020年9月，天境生物與艾伯維就TJC4簽訂了19.4億美元合作協(xié)議，以及10億美元以上的兩款CD47雙抗海外權(quán)益，刷新了中國(guó)生物制藥企業(yè)向海外授權(quán)交易的紀(jì)錄。

        然而，很快CD47藥物負(fù)面事件接連曝出，安全性和有效性全面暴雷。

        2022年1月，因研究者發(fā)現(xiàn)在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究的不同試驗(yàn)組中，報(bào)告的SAE在不同組之間存在明顯差異而被FDA叫停。雖然在隨后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA解除叫停。但在今年7月，吉利德宣布終止CD47單抗莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征的3期研究，原因并非安全問(wèn)題，而是療效不佳。

        2022年8月，天境生物的合作伙伴艾伯維終止了CD47單抗來(lái)佐利單抗針對(duì)MDS和AML的 I 期臨床。天境生物則在同一時(shí)期宣布修訂與艾伯維的CD47抗體全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，表示雙方還會(huì)繼續(xù)在抗CD47抗體療法的全球開(kāi)發(fā)方面進(jìn)行合作。最終今年9月這一協(xié)議徹底宣告結(jié)束。

       此外，另一家CD47先驅(qū)Arch Oncology公司也在今年宣布放棄CD47抗體的臨床開(kāi)發(fā)。

       CD47靶點(diǎn)從被寄予厚望到如今的滿目瘡痍，靠這一靶點(diǎn)崛起的天境生物也從輝煌跌入低谷。2021年6月份，天境生物市值曾一度超過(guò)70億美元，而如今天境生物市值不足1億美元。

      不過(guò)也不必氣餒，新藥研發(fā)本就是成功率極低的事件。據(jù)天境生物2023半年報(bào)，目前公司現(xiàn)金儲(chǔ)備大于30億人民幣，還可支持公司核心管線的開(kāi)發(fā)及戰(zhàn)略運(yùn)營(yíng)。

堅(jiān)持差異化研發(fā)策略

        雖然曾經(jīng)的核心管線CD47單抗蒙塵，但天境生物依然堅(jiān)持“快速概念驗(yàn)證”的開(kāi)發(fā)策略，全球管線聚焦全新或高度差異化的創(chuàng)新產(chǎn)品，未來(lái)不乏商業(yè)化和BD機(jī)會(huì)。

CD73

        尤萊利單抗 (TJD5)為天境生物自主研發(fā)的一款高度差異化的CD73人源化單克隆抗體。它獨(dú)特的結(jié)合表位和結(jié)構(gòu)能夠完全抑制CD73，這一差異化優(yōu)勢(shì)使其擺脫了高濃度抗體情況下出現(xiàn)的鉤狀效應(yīng)，與PD-1抗體聯(lián)用時(shí)顯示出明顯的腫瘤治療協(xié)同作用。

        尤萊利單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合療法一線治療晚期NSCLC的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在初診NSCLC患者中，31%的患者對(duì)聯(lián)合療法有治療應(yīng)答，在CD73高表達(dá)且PD-L1陽(yáng)性的患者中，63%的患者對(duì)聯(lián)合療法有治療應(yīng)答。生物標(biāo)志物分析結(jié)果顯示，腫瘤CD73高表達(dá)與治療應(yīng)答密切相關(guān)，進(jìn)一步提示了CD73作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的潛力。

        此外，尤萊利單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合治療卵巢癌的中國(guó)二期臨床研究患者招募中。天境計(jì)劃于2024年上半年在美國(guó)遞交尤萊利單抗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑及化療聯(lián)合治療晚期NSCLC的臨床研究IND申請(qǐng)。

4-1BB 

        天境生物打造了4-1BB雙抗平臺(tái)，目前已有兩款雙抗進(jìn)入臨床階段：CLDN18.2/4-1BB雙抗Givastomig和PD-L1/4-1BB雙抗TJ-L14B。

        Givastomig（TJ-CD4B/ABL111）是天境生物與韓國(guó)ABL Bio合作開(kāi)發(fā)的一款Claudin 18.2/4-1BB 雙抗，其治療實(shí)體瘤的1期劑量爬坡研究已安全爬坡至預(yù)設(shè)最高劑量，展現(xiàn)出良好的安全性和積極的療效信號(hào)。1期劑量拓展研究患者招募中，相關(guān)更新數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2024年上半年公布。天境計(jì)劃于2024年上半年啟動(dòng)givastomig與免疫檢查點(diǎn)抑制劑及化療聯(lián)合治療胃癌、胃食管交界處癌、食管腺癌的劑量爬坡研究。

        TJ-L14B/ABL503是天境生物和ABL Bio合作開(kāi)發(fā)的一款PD-L1/4-1BB雙抗，通過(guò)阻斷PD-L1信號(hào)并刺激4-1BB信號(hào)。該雙抗僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1時(shí)才激活4-1BB，能夠顯著降低脫靶效應(yīng)。其1期劑量爬坡研究進(jìn)展順利，安全性良好并已觀察到初步療效信號(hào)，已于2023年上半年在美國(guó)和韓國(guó)啟動(dòng)1期劑量拓展研究。

長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素 

        在中國(guó)市場(chǎng)，天境生物采取的是“快速產(chǎn)品上市”的開(kāi)發(fā)策略。目前天境擁有TJ202 (菲澤妥單抗，CD38單抗)和TJ101 (伊坦長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素)兩個(gè)3期臨床階段產(chǎn)品。

        伊坦長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素是一款差異化的長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng) 激素，該產(chǎn)品給藥頻率為一周一次，患者依從性更高，并具有良好的藥物安全性，擬用于兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥。

        目前伊坦長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素的3期注冊(cè)性臨床研究已達(dá)到主要研究終點(diǎn)。

        研究結(jié)果顯示，伊坦長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素治療52周后達(dá)到主要研究終點(diǎn)，證明與陽(yáng)性對(duì)照藥物、生長(zhǎng) 激素每日給藥制劑諾澤®相比較的非劣效性。伊坦長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素為每周一次給藥，患兒年化生長(zhǎng)速率(AHV)為10.76厘米/年vs.諾澤®為每日一次給藥，AHV為10.28厘米/年，組間差異0.47(95%置信區(qū)間-0.06，1.00，p<0.0001)。

         安全性結(jié)果顯示，伊坦長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素的耐受性良好，未發(fā)生因治療相關(guān)的不良事件停藥，安全性特征與對(duì)照藥物諾澤®相當(dāng)。

         2021年11月，天境生物與濟(jì)川藥業(yè)就伊坦生長(zhǎng) 激素達(dá)成超過(guò)20億人民幣的戰(zhàn)略合作，創(chuàng)造了中國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)及全領(lǐng)域同類新高。天境計(jì)劃于2024年遞交BLA申請(qǐng)，很可能成為首 個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，給天境生物帶來(lái)不菲的里程碑款和銷售分成。

        菲澤妥單抗是一款差異化CD38抗體。天境生物于 2017 年 11 月從 MorphoSys 公司引進(jìn)，擁有大中華區(qū)開(kāi)發(fā)權(quán)益。目前，以無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為主要研究終點(diǎn)的菲澤妥單抗聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松二線治療MM的三期臨床研究推進(jìn)中，二線治療MM的三期臨床研究數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)于2024年公布。

結(jié)   語(yǔ)

       “藥物研發(fā)是一場(chǎng)混亂而不確定的生意，有許多讓人心頭一沉的時(shí)刻，很多事本來(lái)好好的，然后突然‘從床上摔下來(lái)’。”

        但只要公司能夠保持良好的現(xiàn)金流，就有可能再次取得成功。天境生物與濟(jì)川藥業(yè)合作的伊坦長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素3期臨床已經(jīng)完成，或許在不久的將來(lái)就可為天境生物帶來(lái)可觀的收益。未來(lái)，天境生物還有很多可能。