成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）無(wú)疑是目前“泛瘤種”治療聚焦的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。

        自首 款FGFR激酶抑制劑Erdafitinib獲批晚期尿路上皮癌，隨后Pemigatinib等相繼獲批膽管癌，目前多款FGFR激酶抑制劑已在不同腫瘤類(lèi)型中開(kāi)展研究。

        截止2023年9月，目前已獲批4款選擇性FGFR靶向抑制劑，包括Erdafitinib厄達(dá)替尼（2019年）、Pemigatinib培美替尼（2020年）、Infigratinib英菲格拉替尼（2021年）及Futibatinib福巴替尼（2022年）。

        下文主要圍繞該靶點(diǎn)已上市化藥，從專(zhuān)利角度分析該靶點(diǎn)藥物布局，以期為同仁提供一些思考。

全球首 款——Erdafitinib

        Erdafitinib（厄達(dá)替尼）是由Astex Pharmaceuticals Inc和Janssen合作研發(fā)的一款First-in-Class小分子藥物，是一種FGFR1-4拮抗劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為批準(zhǔn)上市，用于治療尿路上皮癌。這是全球首 款獲得批準(zhǔn)上市的FGFR抑制劑，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)針對(duì)轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向治療療法。

        FDA獲批具體適應(yīng)癥：厄達(dá)替尼用于治療攜帶有FGFR2或FGFR3突變的鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者，包括新輔助或輔助鉑化療12個(gè)月內(nèi)的患者。

        中國(guó)注冊(cè)進(jìn)展：原研，2015-06-05首次批準(zhǔn)臨床，進(jìn)展：III期（招募完成），2018-11-27公開(kāi)。仿制，無(wú)仿制申請(qǐng)/批準(zhǔn)上市，無(wú)臨床BE情況。

        核心專(zhuān)利概覽：化合物專(zhuān)利WO2011135376A1，2011/4/28申請(qǐng)。美國(guó)：US8895601被橙皮書(shū)收錄，預(yù)計(jì)2033/04/12到期；中國(guó)：進(jìn)入授權(quán)2項(xiàng)專(zhuān)利CN102858765B（母案）及CN104725362B（分案），2011/4/28申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2031/4/28到期。

        美國(guó)橙皮書(shū)還收錄了該產(chǎn)品的組合物及用途專(zhuān)利，具體核心專(zhuān)利可查看下表。

中國(guó)化合物專(zhuān)利

具體查看及簡(jiǎn)要分析

        專(zhuān)利1：化合物專(zhuān)利CN102858765B（專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺篊N201180021785.5），2011-04-28申請(qǐng)，歷經(jīng)2次審查獲得授權(quán)，預(yù)計(jì)2031-04-28到期。經(jīng)查看，2次審查意見(jiàn)均未提及新穎性及創(chuàng)造性問(wèn)題，可見(jiàn)具備一定新創(chuàng)性。本專(zhuān)利涉及保護(hù)一項(xiàng)包括厄達(dá)替尼在內(nèi)的通式化合物。

        專(zhuān)利2：化合物專(zhuān)利CN104725362B（專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺篊N201510087109.8），2011-04-28申請(qǐng)，歷經(jīng)1次審查獲得授權(quán)，預(yù)計(jì)2031-04-28到期。審查意見(jiàn)書(shū)指出權(quán)利要求5、8及12、14不符合專(zhuān)利法26條4款規(guī)定，亦未提及新穎性及創(chuàng)造性問(wèn)題，可見(jiàn)具備一定新創(chuàng)性。本專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?01180021785.5，申請(qǐng)日為2011年4月28日，發(fā)明名稱(chēng)為“ 吡唑基喹喔啉激酶抑制劑”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

        注：《專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則》第42條規(guī)定：一件專(zhuān)利申請(qǐng)包括兩項(xiàng)以上發(fā)明、實(shí)用新型或者外觀設(shè)計(jì)的，申請(qǐng)人可以在本細(xì)則第54條第1款規(guī)定的期限屆滿前，向國(guó)務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)提出分案申請(qǐng)。

中國(guó)首 款——Pemigatinib

        Pemigatinib（佩米替尼/培美替尼）是由Incyte Corp研發(fā)的一款小分子藥物，是一種FGFR1-3拮抗劑。目前，該藥物最高研發(fā)階段為批準(zhǔn)上市，用于治療膽管癌、膽管上皮癌和膽道癌。這是中國(guó)首 款獲得批準(zhǔn)上市的FGFR抑制劑，為我國(guó)晚期膽管癌成人患者帶來(lái)新選擇。

        中國(guó)獲批具體適應(yīng)癥：用于既往至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療，且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在有 FGFR2融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者的治療。

        中國(guó)注冊(cè)情況：原研，2022年3月獲批上市（中國(guó)，信達(dá)生物權(quán)益）；仿制，無(wú)仿制申請(qǐng)/批準(zhǔn)上市，無(wú)臨床BE情況。

        核心專(zhuān)利概覽：化合物專(zhuān)利WO2014007951A2，2013/6/12申請(qǐng)。美國(guó)：US 9611267被橙皮書(shū)收錄，預(yù)計(jì)2035/01/30到期；中國(guó)：進(jìn)入授權(quán)3項(xiàng)專(zhuān)利，分別為CN104507943B（母案）、CN107383009B（分案）及CN107652289B（分案），2013/6/12申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2033/6/12到期。

        美國(guó)橙皮書(shū)還收錄該產(chǎn)品的用途相關(guān)專(zhuān)利，具體核心專(zhuān)利可查看下表。

中國(guó)化合物專(zhuān)利

具體查看及簡(jiǎn)要分析

        專(zhuān)利1：CN104507943B（專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺篊N201380041027.9），2013-06-12申請(qǐng)，歷經(jīng)2次審查獲得授權(quán)，預(yù)計(jì)2033-06-12到期。經(jīng)查看，第一次及第二次審查意見(jiàn)通知書(shū)均指出相關(guān)新穎性或創(chuàng)造性問(wèn)題。但是申請(qǐng)人進(jìn)行答復(fù)并克服了提出的相關(guān)問(wèn)題后獲得授權(quán)。

        專(zhuān)利2及專(zhuān)利3都是申請(qǐng)?zhí)枮?01380041027.9、申請(qǐng)日為2013年6月12日、發(fā)明名稱(chēng)為“作為FGFR抑制劑的取代的三環(huán)化合物”的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

首 款美國(guó)撤市——Infigratinib

        Infigratinib（英菲格拉替尼）是由諾華制藥研發(fā)的一款小分子藥物，是一種FGFR1-3拮抗劑。目前，該藥物已經(jīng)于2021年獲批膽管癌，但最新消息信息，本品已經(jīng)從美國(guó)撤市。

        本品涉及相關(guān)企業(yè)情況：2018年，BridgeBio從諾華獲得infigratinib。之后，聯(lián)拓生物獲得中國(guó)權(quán)益（2020年），Helsinn Healthcare獲得美國(guó)權(quán)益（2021年）。

        美國(guó)撤市情況：擁有美國(guó)權(quán)益的Helsinn Healthcare宣布永 久停售Infigratinib，并稱(chēng)這一決定是基于商業(yè)原因。

        中國(guó)：擁有中國(guó)權(quán)益的聯(lián)拓生物指出，infigratinib將繼續(xù)研究用于胃癌，2023年6月公布了infigratinib用于治療胃癌患者的IIa期概念驗(yàn)證試驗(yàn)頂線結(jié)果，并宣布其在中國(guó)獲得突破性療法認(rèn)定，用于既往接受過(guò)至少兩線系統(tǒng)性治療的、伴有FGFR2基因擴(kuò)增的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者。

新款——Futibatinib

        Futibatinib（福巴替尼）是由大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社和大冢制藥株式會(huì)社研發(fā)的一款小分子藥物，是一種FGFR1-4拮抗劑。目前，該藥物最高研發(fā)階段為批準(zhǔn)上市，用于治療膽管上皮癌和膽管癌。不同于前幾款競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，F(xiàn)utibatinib是一款共價(jià)結(jié)合的更穩(wěn)固的、不可逆的抑制劑。

        FDA獲批具體適應(yīng)癥：Futibatinib用于治療攜帶FGFR2基因融合或其它重排的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌經(jīng)治的成人患者。

        中國(guó)注冊(cè)情況：原研及仿制均暫無(wú)進(jìn)展。

        核心專(zhuān)利概覽：化合物專(zhuān)利WO2013108809A1，2013/1/17申請(qǐng)。美國(guó)：US9108973被橙皮書(shū)收錄，預(yù)計(jì)2033/02/23到期；中國(guó)進(jìn)入1項(xiàng)專(zhuān)利，CN103958512B，2013/1/17申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2033/1/17到期。

        晶型專(zhuān)利WO2016159327A1，2016/3/31申請(qǐng)。美國(guó)：US10434103被橙皮書(shū)收錄，預(yù)計(jì)2036-03-31到期；中國(guó)進(jìn)入2項(xiàng)專(zhuān)利，分別CN107406455B（母案）及CN111393446B（分案），2016/3/31申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2036/3/31到期。

中國(guó)化合物專(zhuān)利

具體查看及簡(jiǎn)要分析

        專(zhuān)利CN103958512B（申請(qǐng)?zhí)枺篊N201380003870.8），2013-01-17申請(qǐng)，歷經(jīng)1次審查獲得授權(quán)，預(yù)計(jì)2033-01-17到期。審查意見(jiàn)通知書(shū)未指出新穎性或創(chuàng)造性問(wèn)題，可見(jiàn)該專(zhuān)利具備一定新創(chuàng)性。本專(zhuān)利涉及保護(hù)一項(xiàng)包括Futibatinib在內(nèi)的通式化合物。

小結(jié)

        FGFR作為靶向治療領(lǐng)域新晉的研究熱點(diǎn)，成為目前“不限癌種”療法聚焦的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。如果進(jìn)行FGFR具體藥物專(zhuān)利調(diào)研，除了化合物/晶型/鹽型專(zhuān)利外，在立項(xiàng)調(diào)研的時(shí)候也要重點(diǎn)查看跟蹤用途專(zhuān)利。

        專(zhuān)利檢索及分析在新藥立項(xiàng)調(diào)研過(guò)程中有著重大意義，專(zhuān)利檢索工作的健全，可以避免重復(fù)研究和專(zhuān)利侵權(quán)，從而實(shí)現(xiàn)專(zhuān)利掘金，輕松應(yīng)對(duì)糾紛。

        *聲明：本文僅是介紹醫(yī)藥疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展或簡(jiǎn)述研究概況或分享醫(yī)藥相關(guān)訊息，并非也不會(huì)進(jìn)行治療或診斷方案推薦，也不對(duì)相關(guān)投資構(gòu)成任何建議。內(nèi)容如有疏漏，歡迎溝通指出！