慢性咳嗽（CC）是一種常見(jiàn)的疾病，其患病率高達(dá)12%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。除了對(duì)因治療外，目前針對(duì)慢性咳嗽治療的藥物較少?；诼钥人缘陌l(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)部分鎮(zhèn)痛藥及抗抑郁藥有鎮(zhèn)咳作用，主要有阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥可 待 因和嗎 啡，神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛藥加巴噴丁和普巴瑞林以及抗抑郁藥阿米替丁。但這些藥物并非只針對(duì)慢性咳嗽發(fā)揮作用，在臨床治療中其不良反應(yīng)甚至大于實(shí)際的鎮(zhèn)咳作用。為了減輕藥物不良反應(yīng)，一些針對(duì)咳嗽通路中不同靶點(diǎn)的靶向藥物逐漸走進(jìn)人們的視野，并在臨床實(shí)驗(yàn)中取得一定成效。

       1、阿 片類(lèi)藥物

       阿 片類(lèi)藥物的代表為可 待 因和嗎 啡，是臨床上最為常用的鎮(zhèn)咳藥物，主要通過(guò)抑制腦干的咳嗽中樞發(fā)揮作用，其中可 待 因曾被認(rèn)為是頑固性咳嗽的首選藥物。由于可 待 因可對(duì)50%的慢性咳嗽患者起效，而且對(duì)于應(yīng)答者，在治療后1~2周即可獲得滿意的療效，故幾十年來(lái)一直被用來(lái)治療慢性咳嗽。不過(guò)，其潛在的不良反應(yīng)以及代謝的個(gè)體差異也嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用?？?待 因的不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制與減慢心率等，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的依賴性。此外，可 待 因是一種嗎 啡前體藥物，可被肝 臟中的細(xì)胞色素P4502D6（CYP2D6）激活為嗎 啡。所以，可 待 因的療效和安全性依賴于CYP2D6 的活性和遺傳多態(tài)性，個(gè)體差異使可 待 因的生物學(xué)效應(yīng)具有不可預(yù)測(cè)性。與可 待 因相比，嗎 啡在治療慢性咳嗽上具有更大的潛力。首先，從效力上講嗎 啡的止咳能力是前者的10倍。其次，嗎 啡在體內(nèi)的代謝不受 CYP2D6 個(gè)體差異的影響，因此其療效與安全性是可預(yù)測(cè)的。不過(guò)，與可 待 因相同，嗎 啡也具有較強(qiáng)的中樞抑制作用包括嗜睡、呼吸抑制、便秘以及成癮性等。

       2、神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛藥物

       神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛代表藥物有加巴噴丁和普巴瑞林，二者均用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛。由于疼痛的神經(jīng)通路與慢性咳嗽類(lèi)似，故此類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物也具有一定的止咳作用。加巴噴丁不僅是一種鎮(zhèn)痛藥物而且具有抗癲癇的作用，在相關(guān)報(bào)道中也報(bào)道了其良好的止咳作用。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比加巴噴丁能顯著改善慢性咳嗽患者Leicester 咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷（LCQ）評(píng)分、咳嗽嚴(yán)重程度以及咳嗽頻率。普巴瑞林作為帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療藥物同樣在治療慢性咳嗽過(guò)程中顯示出良好的作用。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用語(yǔ)音病理療法相比，普瑞巴林聯(lián)合語(yǔ)言病理治療慢性咳嗽能顯著改善患者 LCQ 評(píng)分和視覺(jué)模擬評(píng)分。盡管如此，此類(lèi)藥物同樣具有較多的不良反應(yīng)，其中以頭暈、定向力障礙、神志不清、疲勞和視力模糊等最為多見(jiàn)，使患者難以耐受。此外，用此類(lèi)藥物治療慢性咳嗽的研究中，主觀指標(biāo)較多，缺乏客觀指標(biāo)支持，故有人提出此類(lèi)藥物顯著改善患者LCQ評(píng)分和視覺(jué)模擬評(píng)分的原因并不是真正有效，而只是弱化了患者對(duì)咳嗽的感覺(jué)。

       3、抗抑郁藥

       人們發(fā)現(xiàn)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥阿米替丁除了本身具有抗抑郁的作用外對(duì)其他疾病同樣具有治療效果，包括焦慮癥、纖維肌痛、腸應(yīng)激綜合征、主觀性耳聾、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。近年來(lái)，阿米替丁在治療慢性咳嗽中也顯示出一定效果。一項(xiàng)治療慢性咳嗽的臨床試驗(yàn)證實(shí)，與可 待 因聯(lián)合愈創(chuàng)甘油醚組相比，睡前服用小劑量阿米替林在改善慢性咳嗽患者生活質(zhì)量和主觀評(píng)分上效果更佳。通過(guò)對(duì)服用阿米替丁治療特發(fā)性咳嗽的患者進(jìn)行 2~3 年的隨訪評(píng)估阿米替林治療特發(fā)性咳嗽的近期和長(zhǎng)期治療效果，結(jié)果證明阿米替林在治療成人特發(fā)性咳嗽中顯示出較好的療效和良好的耐受性。由此可見(jiàn)，阿米替丁在治療成人特發(fā)性慢性咳嗽中具有一定發(fā)展?jié)摿Α?/p>

       4、P2X3 受體阻滯劑

       P2X3受體拮抗劑Gefapixant（AF-219/MK-7264）是獲批的首 款選擇性 P2X3受體拮抗劑。在藥物Ⅱ a期試驗(yàn)中， Gefapixant 將慢性咳嗽患者 24 h 咳嗽頻率降低了 74%，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，但是由于服用劑量過(guò)大，患者均出現(xiàn)了味覺(jué)障礙。隨后的Ⅱ b 期研究表明，低劑量 Gefapixant 50 mg，3次/d 能降低37% 咳嗽頻率并且味覺(jué)障礙發(fā)生率僅有48%。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng) Gefapixant 的治療劑量≥ 30 mg 時(shí)可較大程度改善咳嗽頻率，當(dāng)藥物劑量≥ 150 mg 時(shí)對(duì)味覺(jué)影響較大。這充分說(shuō)明味覺(jué)抑制與鎮(zhèn)咳作用呈現(xiàn)劑量依賴性，因此尋找味覺(jué)障礙劑量與良好鎮(zhèn)咳作用劑量的平衡點(diǎn)顯得尤為重要。2022 年1月20日，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)默沙東公司和日本杏林制藥株式會(huì)社的Gefapixant片劑（MK-7264，商品名：Lyfnua®）上市，用于難治性慢性咳嗽（RCC）治療。此外，新型高選擇性 P2X3 受體阻滯劑 BAY1817080、BAY1902607、S-600918 和 BLU-5937等也已經(jīng)逐漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，高選擇性 P2X3 的味覺(jué)障礙發(fā)生率會(huì)更低，鎮(zhèn)咳作用更強(qiáng)。

       5、受體阻滯劑瞬時(shí)受體電位（TRP）

       ①TRPV1 拮抗劑。SB-705498是一種高度選擇性和強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)性的長(zhǎng)效 TRPV1 受體拮抗劑。 研究結(jié)果顯示，SB-705498對(duì)辣椒素引起的咳嗽患者反射敏感性增加有顯著改善，但與安慰劑相比，對(duì)24h咳嗽頻率沒(méi)有影響。XEN-D0501是新型 TRPV1 受體拮抗劑，對(duì)辣椒素誘導(dǎo)的豚鼠和人離體迷走神經(jīng)去極化的抑制作用比SB-705498強(qiáng)1000倍，其抑制效果具有濃度依賴性且作用持久。一項(xiàng)對(duì)RCC患者進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照交叉研究結(jié)果顯示，XEN-D0501能顯著降低患者對(duì)辣椒素的最大咳嗽反應(yīng)，但對(duì)自發(fā)咳嗽頻率和24h咳嗽頻率沒(méi)有改善。現(xiàn)有研究表明，TRPV1 拮抗劑可能不是RCC或慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的有效治療靶點(diǎn)。

       ②由于冷空氣是頑固性慢性咳嗽比較重要的誘因， TRPA1 恰巧對(duì)低溫刺激較敏感且分布于外周神經(jīng)元中，故TRPA1 受體同樣被作為治療頑固性慢性咳嗽的治療靶點(diǎn)。TRPA1 拮抗劑 HC-030031 能減弱小鼠肺上皮細(xì)胞 Ca2+內(nèi)流，抑制胞內(nèi)活性氧（ROS）升高，可全部或部分抑制由AITC、肉桂醛、前列腺素和緩激肽等引起的清醒豚鼠咳嗽。使用HC-030031對(duì)CC豚鼠的皮膚進(jìn)行預(yù)處理可阻斷其皮膚 TRPA1 通道，降低豚鼠長(zhǎng)時(shí)間暴露于寒冷環(huán)境中所導(dǎo)致的咳嗽高敏感性。 GRC17536是選擇性 TRPA1 拮抗劑，可抑制AITC誘導(dǎo)的TRPA1 通道 Ca2+內(nèi)流及檸檬酸誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽。雖然在豚鼠模型中具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用，但 GRC17536在CC患者臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有顯示明顯的療效。

       ③TRPV4是另一個(gè)治療靶點(diǎn)，有實(shí)驗(yàn)證明 TRPV4 及 ATP 的釋放均與 P2X3 通道激活相關(guān)，TRPV4 的拮抗作用可以從上游阻斷P2X3 的激活，這不僅避免了出現(xiàn)味覺(jué)障礙，而且可以起到止咳作用。然而，在最近的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)選擇性 TRPV4 拮抗劑 GSK2798745 對(duì)頑固性慢性咳嗽無(wú)效，藥物研究進(jìn)一步受阻。目前，TRPV4拮抗劑的研發(fā)尚未取得突破，其原因可能與受體代償（即抑制一類(lèi)TRP受體會(huì)誘導(dǎo)其他受體的激活）和劑量不夠大有關(guān)。 雖然在臨床前咳嗽實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸炎C明 TRPV4-ATP- P2X3軸具有誘導(dǎo)咳嗽的重要作用，但目前尚缺乏TRPV4抑制劑在臨床CC治療中具有顯著療效的證據(jù)，今后可充分考慮 TRPV4拮抗劑的使用劑量或與其他藥物聯(lián)合使用。

       ④AX-8是一種口服強(qiáng)效選擇性TRPM8激動(dòng)劑，擬被開(kāi)發(fā)用于治療CC。用 AX-8 激活表達(dá) TRPM8的纖維能使CC 患者的上氣道敏感性正?；?，從而減少咳嗽（鎮(zhèn)咳作用）和咽喉刺激（反刺激作用）。在一項(xiàng)針對(duì)12例RCC患者的開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)研究中，單次給予5mg AX-8的口腔崩解片可顯著降低RCC患者清醒咳嗽頻率。同時(shí)，數(shù)據(jù)表明 AX-8 治療可使患者咳嗽嚴(yán)重程度、咳嗽刺激和渴望咳嗽的程度減輕， AX-8 有望成為治療慢性咳嗽的新型藥物。

       6、其他鎮(zhèn)咳作用藥物

       除了上述藥物外已被證明有鎮(zhèn)咳作用的藥物并不少見(jiàn)。①Lesogaberan是一種外周作用的γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑，能抑制檸檬酸誘導(dǎo)豚鼠的咳嗽，顯示出鎮(zhèn)咳潛力。②可可堿能抑制檸檬酸誘導(dǎo)豚鼠的咳嗽和辣椒素誘導(dǎo)的咳嗽，于2009年在韓國(guó)被批準(zhǔn)用于治療持續(xù)性咳嗽。③P物質(zhì)作為咳嗽內(nèi)源性誘因非常重要的一環(huán)，廣泛表達(dá)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在慢性咳嗽中發(fā)揮著重要作用。其作用于神經(jīng)激肽-1 受體（NK1R）可介導(dǎo)與咳嗽、疼痛、嘔吐、抑郁及神經(jīng)退行性疾病等過(guò)程。最近，作用于中樞 NK1R 的拮抗劑 Orvepitant 在一項(xiàng)治療慢性咳嗽的研究中顯示出良好的鎮(zhèn)咳潛力。APRAPANT 同樣作為 NK1R 拮抗劑，顯著降低了肺癌相關(guān)咳嗽患者客觀咳嗽頻率。不過(guò)，此類(lèi)藥物在治療過(guò)程中顯示出較多神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中以頭暈、嗜睡最常見(jiàn)。④最近發(fā)現(xiàn)色甘酸鈉的吸入劑 PA101 可與 G 蛋白偶聯(lián)受體 GPR35 結(jié)合從而降低 C 纖維的活性。不過(guò)，最近研究發(fā)現(xiàn) PA101 僅對(duì)肺纖維化及 ACEI導(dǎo)致的慢性咳嗽有鎮(zhèn)咳作用，對(duì)于頑固性慢性咳嗽似乎無(wú)顯著作用。⑤電壓門(mén)控鈉通道阻滯劑利多卡因霧化吸入也具有一定鎮(zhèn)咳效果，其作用機(jī)制得益于電壓門(mén)控鈉通道在動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播中的關(guān)鍵作用。

       隨著人們對(duì)慢性咳嗽認(rèn)識(shí)的深入，越來(lái)越多鎮(zhèn)咳藥物被發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽的治療也更加具有針對(duì)性。但大多藥物的鎮(zhèn)咳作用尚不明確，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)對(duì)其機(jī)制、安全性及療效進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，藥物治療慢性咳嗽依然任重而道遠(yuǎn)。

       參考資料

       [1]姚玥,吳灝,張家碩等.咳嗽治療靶點(diǎn)及其新藥研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2023,32(15):1538-1545.

       [2]趙凌云,李宏云.慢性咳嗽的治療新進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2021,24(08):930-940+946.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。