9月15日，GSK宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其新藥momelotinib（莫洛替尼，商品名：Ojjaara）上市，用于治療中度或高風(fēng)險(xiǎn)骨髓纖維化（MF），包括原發(fā)性骨髓纖維化或繼發(fā)性骨髓纖維化成人貧血患者。值得注意的是，momelotinib是首 個(gè)也是唯一適用于骨髓纖維化合并貧血患者的治療方法。

       歷經(jīng)20年研發(fā)歷程，Momelotinib獨(dú)具優(yōu)勢(shì)

       MF是一種影響血細(xì)胞正常生成的致命骨髓癌癥，多發(fā)于中老年（50-70歲）。通常，患者的骨髓會(huì)形成瘢痕組織并削弱其產(chǎn)生正常血細(xì)胞的能力，癥狀主要表現(xiàn)為脾 臟腫大、疲勞、瘙癢和盜汗等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。骨髓纖維化患者生活質(zhì)量差、生存期短，約23%的MF患者會(huì)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病，確診后平均生存期僅5年。

       除了干細(xì)胞移植外，治療MF的藥物選擇較為有限。目前JAK抑制劑能夠有效緩解MF癥狀以及使脾 臟回縮，因此成為一線治療方案。不過(guò)，對(duì)于MF患者來(lái)說(shuō)，貧血是目前高度未滿足的醫(yī)療需求。在確診時(shí)，大約40%的患者已經(jīng)貧血，而且?guī)缀跛械幕颊咦罱K都會(huì)發(fā)生貧血。目前已批準(zhǔn)的JAK抑制劑只能解決全身癥狀和脾腫大問(wèn)題，并且具有骨髓抑制作用，易導(dǎo)致貧血惡化。因此，在緩解MF癥狀的同時(shí)又能解決貧血問(wèn)題，業(yè)界需要一款這樣的藥物出現(xiàn)。

       Momelotinib是一款具有差異化作用機(jī)制的靶向JAK1、JAK2和ACVR1的抑制劑，通過(guò)抑制JAK1和JAK2可改善全身癥狀和脾腫大。此外，ACVR1負(fù)責(zé)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)，鐵調(diào)素在骨髓纖維化中過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致貧血，因此直接抑制ACVR1可導(dǎo)致循環(huán)鐵調(diào)素的減少，進(jìn)而達(dá)到治療效果。

       Momelotinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Ed (Edgar181), Public domain）

       Momelotinib候選分子于2003年篩選與合成出來(lái)，至今開(kāi)發(fā)歷程已有20年，經(jīng)歷5次易主。最初該藥由Andrew Wilks發(fā)現(xiàn)，Cytopia公司研發(fā)，2009年，YM Biosciences以1400萬(wàn)美元收購(gòu)Cytopia；2013年，吉利德以5.1億美元收購(gòu)Cytopia；2018年，吉利德以1.98億美元的價(jià)格將momelotinib轉(zhuǎn)讓給Sierra Oncology；2022年7月，GSK以19億美元的價(jià)格收購(gòu)Sierra Oncology，對(duì)GSK來(lái)說(shuō)，這次收購(gòu)為其血液學(xué)研究組合增加了一種治療方法。

       在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲全球III期MOMENTUM試驗(yàn)中，共納入195例既往接受過(guò)JAK抑制劑治療的患者，以2:1的比例隨機(jī)接受Momelotinib（n=130）或達(dá) 那 唑（n=65）作為對(duì)照。治療24周后，允許接受達(dá) 那 唑的患者交叉接受momelotinib治療。

       治療24周時(shí)，momelotinib組達(dá)到總體癥狀評(píng)分（TSS）較基線改善超過(guò)50%的患者比例為25%，對(duì)照組這一數(shù)值為9%（p=0.0095）。

       試驗(yàn)也達(dá)到關(guān)鍵次要終點(diǎn)，24周時(shí)不依賴輸血的患者比例：momelotinib組為31%，對(duì)照組為20%；脾 臟體積減少超過(guò)35%的患者比例：momelotinib組為23%，對(duì)照組為3%。

       結(jié)果顯示Momelotinib在疾病癥狀、脾 臟反應(yīng)和貧血的所有關(guān)鍵標(biāo)志物方面顯示積極數(shù)據(jù)的JAK抑制劑。

       國(guó)內(nèi)MF領(lǐng)域JAK抑制劑的研發(fā)進(jìn)展

       除Momelotinib外，已獲FDA批準(zhǔn)治療MF的JAK抑制劑還有諾華/Incyte的ruxolitinib（Jakafi，蘆可替尼）、BMS的fedratinib（Inrebic）以及CTI BioPharma的pacritinib（Vonjo）。

       Ruxolitinib是一款FIC JAK1/JAK2抑制劑，于2011年獲FDA批準(zhǔn)，用于MF的治療，2017年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，目前已在20多個(gè)國(guó)家上市，并獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，包括骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥、移植物抗宿主病等。

       2022年，ruxolitinib全球銷(xiāo)售額達(dá)39.70億美元，其專利將于2028年到期，南京正大天晴已于2022年7月提交ruxolitinib仿制藥的上市申請(qǐng)。

       值得一提的是，由于骨髓抑制，ruxolitinib可能會(huì)加劇MF相關(guān)性貧血，這是導(dǎo)致ruxolitinib停用的主要原因。

       Fedratinib是BMS研發(fā)的JAK2/FLT3抑制劑，于2019年獲FDA批準(zhǔn)治療MF，對(duì)ruxolitinib耐藥或不耐受的患者提供了一個(gè)可行的選擇。目前其開(kāi)展的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥包括真性紅細(xì)胞增多癥、實(shí)體瘤和肝病等。不過(guò)，fedratinib同樣會(huì)產(chǎn)生和ruxolitinib相似的骨髓抑制作用。

       Pacritinib是一種新型JAK2/IRAK1抑制劑，去年2月底，Pacritinib獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療伴有嚴(yán)重血小板減少癥的MF患者。在一項(xiàng)納入了63例中高風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)性或繼發(fā)性MF和血小板低的患者的研究中，結(jié)果顯示，pacritinib組有29%的患者脾 臟體積減少35%及以上，而標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者僅3%達(dá)到這一效果。

       在國(guó)內(nèi)，澤璟制藥、正大天晴、凌科藥業(yè)等在MF領(lǐng)域的JAK抑制劑研發(fā)進(jìn)度靠前。澤璟制藥的杰克替尼對(duì)JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用，且對(duì)JAK2和TYK2的抑制作用最強(qiáng)。杰克替尼還可以通過(guò)抑制ACVR1活性，降低鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄，改善鐵代謝失衡，增加血紅蛋白，降低MF患者貧血發(fā)生率和減少輸血依賴。目前，杰克替尼治療中、高危MF適應(yīng)癥的NDA已于去年10月獲CDE受理，有望成為針對(duì)MF適應(yīng)癥的首 個(gè)國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑。

       正大天晴的TQ05105是一款選擇性JAK2/ROCK抑制劑，它可以阻斷JAK/STAT通路的持續(xù)異?；罨?，并且對(duì)ROCK2信號(hào)也存在抑制作用。ROCK又稱Rho關(guān)聯(lián)含卷曲螺旋蛋白激酶，在細(xì)胞增殖、凋亡、基因表達(dá)等細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要的作用。Rho相關(guān)激酶中的ROCK2是一個(gè)涉及多種自身免疫、纖維化和神經(jīng)退行性疾病的分子靶點(diǎn)，由ROCK2介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)節(jié)炎癥和纖維化反應(yīng)中具有重要作用。因此，TQ05105通過(guò)對(duì)JAK/STAT通路、ROCK2信號(hào)通路產(chǎn)生作用，從而發(fā)揮治療MF、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的作用。根據(jù)中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，目前TQ05105正在開(kāi)展針對(duì)MF的多中心II期試驗(yàn)。

       凌科藥業(yè)的LNK01002是一款JAK1/JAK2/FLT3激酶抑制劑，可以同時(shí)有效地靶向三個(gè)驅(qū)動(dòng)激酶靶點(diǎn)，可潛在地用于治療對(duì)于傳統(tǒng)治療方案無(wú)效，或者耐藥的病人群體，具有全球首 創(chuàng)的潛力。目前LNK01002正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展用于MF治療的I期臨床試驗(yàn)。

       在針對(duì)MF治療領(lǐng)域的JAK抑制劑研發(fā)上，國(guó)內(nèi)企業(yè)雖然未占先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但未來(lái)可以憑借差異化設(shè)計(jì)提升安全性等，不是沒(méi)有彎道超車(chē)的可能。

       參考來(lái)源：

       1.Ojjaara(momelotinib) approved in the US as the first and only treatment indicated for myelofibrosis patients with anaemia.

       2.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-drug-adults-rare-form-bone-marrow-disorder.

       3.Gerds AT, Verstovsek S, Vannucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study [published online ahead of print, 2023 Jul 27]. Lancet Haematol. 2023;S2352-3026(23)00174-6. doi:10.1016/S2352-3026(23)00174-6.

       4.Therapeutic potential of JAK2 inhibitors . Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2009) 2009 (1): 636-642.