近日，諾華公布了2023H1業(yè)績，上半年其凈銷售額為265.75億美元，同比增長5%。凈利潤46.11億美元，同比上漲32%。其中治療晚期乳腺癌的創(chuàng)新藥Piqray（Alpelisib）上半年銷售額為2.46億美元，與去年同期相比大幅增加。
Alpelisib于2019年5月獲FDA批準(zhǔn)，與氟維司群聯(lián)合治療應(yīng)用于內(nèi)分泌治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測手段診斷為PIK3CA突變的晚期乳腺癌的絕經(jīng)后女性和男性患者。Alpelisib的獲批打開了PI3K抑制劑在實(shí)體瘤應(yīng)用的大門。
眾所周知，PI3K抑制劑因安全性問題，上市后適應(yīng)癥被頻頻撤回，而諾華的Alpelisib銷售額為何能逆勢上漲？
PI3K信號通路
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同時(shí)，也具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶活性。PI3K通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和代謝，其異?；罨侨祟惸[瘤中最常見的致癌事件之一。
根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物特異性不同，可將PI3K分為Ι型、ΙΙ型和ΙΙΙ型，其中與腫瘤關(guān)系最為密切的是Ι型，也是目前研究最多的一類。此類PI3K為異源二聚體，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基p85和一個(gè)催化亞基p110組成。催化亞基共有p110α（由PIK3CA基因編碼）、p110β（由PIK3CB基因編碼）、p110δ（由PIK3CD基因編碼）、p110γ（由PIK3CG基因編碼）四種類型，其中，p110α、p110β、p110δ類對應(yīng)p85α, p85β或p55調(diào)節(jié)亞基；而p110γ類對應(yīng)p101和p84/87調(diào)節(jié)亞基。調(diào)節(jié)亞基具有SH2結(jié)構(gòu)域，能夠識別受體酪氨酸激酶（RTKs）的胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，并引發(fā)催化亞基p110的激活。
由于PI3K下游的信號通路非常復(fù)雜，單純抑制某個(gè)PI3K亞型可能會(huì)由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的代償機(jī)制而產(chǎn)生耐藥，因此，早期的PI3K靶向藥研發(fā)主要集中在泛PI3K抑制劑。但泛PI3K抑制劑開發(fā)的最大挑戰(zhàn)就是不良反應(yīng)太強(qiáng)。要想達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的效果，必須能夠抑制PI3K至少90%的催化活性，這要加大抑制劑的劑量，而這種劑量的用藥往往造成患者難以忍受毒副作用而中斷治療。因此，藥企開始轉(zhuǎn)向亞型特異性的PI3K抑制劑研發(fā)。
已上市PI3K抑制劑和逃不掉的黑框警告
目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)6款PI3K抑制劑上市，分別是吉利德的idelalisib（Zydelig）、拜耳的copanlisib（Aliqopa）、Verastem公司/石藥集團(tuán)的Duvelisib（Copiktra）、諾華的alpelisib（Piqray）和TG Therapeutics的Umbralisib（Ukoniq）、Pharming的leniolisib（Joenja）。
在已獲批PI3K抑制劑中，適應(yīng)癥主要集中于血液腫瘤，如慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等，只有諾華的Alpelisib獲批用于乳腺癌。
值得注意的是，除諾華的Alpelisib外，其他幾個(gè)已獲批PI3K抑制劑均遭遇了安全性問題引發(fā)的退市或放棄上市申請。首 款PI3K抑制劑吉利德的idelalisib，這是一款高選擇性PI3Kδ口服抑制劑，在上市時(shí)便攜帶了4項(xiàng)黑框警告。在后續(xù)試驗(yàn)中，患者出現(xiàn)了肝毒 性、嚴(yán)重腹瀉、肺炎等嚴(yán)重的副作用，吉利德于2016年終止后續(xù)開發(fā)計(jì)劃。另外在2022年，吉利德主動(dòng)撤回了濾泡性淋巴瘤及小淋巴細(xì)胞淋巴瘤兩個(gè)適應(yīng)癥。同年，拜爾宣布在歐盟撤回其pan-PI3K抑制劑Copanlisib用于治療邊緣區(qū)淋巴瘤的上市申請。
Verastem公司/石藥集團(tuán)的Duvelisib是一款PI3Kδ/γ抑制劑，由于在臨床試驗(yàn)中，31%的患者發(fā)生了嚴(yán)重感染，其中4%是致命的，因此，
Duvelisib也被FDA黑框警告。2021年，公司撤銷了duvelisib復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤的適應(yīng)癥。2022年，F(xiàn)DA再次對duvelisib發(fā)出安全性警告，并且未通過其針對慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥的申請。
2022年，同樣因安全性問題，F(xiàn)DA撤回了Umbralisib針對邊緣區(qū)淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，因?yàn)樵摨煼赡軙?huì)導(dǎo)致患者死亡率增加。
一系列黑框警告和撤市，給PI3K的前景蒙上了一層陰影。不過諾華的Alpelisib卻一直“安然無恙”。
Alpelisib“一路綠燈”的秘密
諾華研發(fā)的Alpelisib是一款高選擇性PI3Kα抑制劑，于2019年5月獲FDA批準(zhǔn)與氟維司群聯(lián)合治療HR+/HER2-的PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者，避免了用于血液瘤治療引起的毒副作用。2022年，Alpelisib又獲批治療PIK3CA相關(guān)過度生長疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者的新適應(yīng)癥。
據(jù)國際多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究SOLAR-1研究結(jié)果表明，Alpelisib聯(lián)合氟維司群可顯著改善PIK3CA突變患者的PFS，中位OS延長7.9個(gè)月，特別是在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者和ctDNA可檢測到PIK3CA突變的患者中優(yōu)勢更明顯。
Alpelisib是首 個(gè)專門針對PIK3CA突變?nèi)橄侔┗颊咚邪l(fā)的療法。大約 30–40%的HER2+乳腺癌患者攜帶PIK3CA突變，因此Alpelisib有龐大的患者規(guī)模基數(shù)。自2019年上市以來，Alpelisib放量迅速。2022年，Alpelisib為諾華貢獻(xiàn)了3.29億美元銷售額，同比增長達(dá)到14%。今年上半年銷售額已經(jīng)達(dá)到2.46億美元，增速明顯。
Alpelisib的成功，是差異化開發(fā)的勝利。創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生，失敗是常態(tài)。如何根據(jù)藥物作用機(jī)制進(jìn)行差異化布局，至關(guān)重要。期待PI3K抑制劑早日走出安全性陰霾。
參考:
1.The PI3K pathway in human disease. Cell 170, 605–635 (2017).
2.PI3K inhibitors are finally coming of age. doi.org/10.1038/s41573-021-00209-1.
3.https://www.bioworld.com/articles/697418-bayers-pi3k-inhibitor-cleared-in-china-for-follicular-lymphoma.
4.André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for?PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/NEJMoa1813904.
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