PI3K的研發(fā)道路曲折漫長(zhǎng)，一波三折，很多上市的藥物都撤銷了適應(yīng)癥，如吉利德的Idelalisib，Secura Bio的Duvelisib和TG Therapeutics的Umbralisib，不僅如此，拜耳Copanlisib在歐盟用于治療邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和TG Therapeutics的Umbralisib用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的新藥申請(qǐng)都被拒絕。

       PI3K藥物研發(fā)一時(shí)烏云籠罩，不過(guò)也有好消息，諾華研發(fā)的PI3Kα抑制劑Alpelisib探索新適應(yīng)癥，成功獲批乳腺癌適應(yīng)癥，后又于去年獲批治療PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者的新適應(yīng)癥，得益于此，Alpelisib的銷售額穩(wěn)步上升，2021年銷售額達(dá)到3.29億美元，今年上半年銷售額已經(jīng)達(dá)到2.46億美元，大幅度增加。

       近期，林普利塞擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于既往接受過(guò)一線充分治療的復(fù)發(fā)和/或難治性外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤成人患者。林普利塞是由瓔黎/恒瑞開(kāi)發(fā)的首 個(gè)國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)獲批的PI3Kδ抑制劑，曾于去年11月獲NMPA附條件批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

       目前PI3K藥物的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)還是很激烈，國(guó)內(nèi)外很多藥企從事于PI3K藥物開(kāi)發(fā)，如羅氏、諾華、吉利德和百濟(jì)等，開(kāi)發(fā)的類型多樣，包括pan-PI3K抑制劑，亞型特異性選擇抑制劑和靶向突變位點(diǎn)的抑制劑。

       其中靶向PI3Kα H1047R藥物L(fēng)OXO-783、RLY-2608和STX-478等值得關(guān)注，不過(guò)RLY-2608披露的臨床數(shù)據(jù)也給大家澆了盆冷水，臨床療效達(dá)不到終點(diǎn)，但是毒 性確實(shí)比靶向野生型PI3K的抑制劑小，LOXO-783和STX-478還在臨床試驗(yàn)中，后續(xù)的開(kāi)發(fā)需密切關(guān)注安全性問(wèn)題。

       PI3K家族和信號(hào)通路a

       磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）是一種胞內(nèi)脂質(zhì)磷酸激酶，主要是在磷脂酰肌醇（phosphatidylinositide，Ptdlns）3’端的羥基上加上磷酸。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三類PI3K，即I類，II類和III類，除了常見(jiàn)的底物Akt（圖1）外，每種PI3Ks都有特定的底物和不同的效應(yīng)器（圖1）[1]。

       圖1. I、II 和 III 類 PI3K 的不同效應(yīng)器

       I類PI3K含有四種催化亞型，p110α，p110β，p110γ和p110δ，它們分別由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD編碼。在四種I類催化亞型中，PIK3CA由于其頻繁的突變?cè)谌祟惏┌Y中普遍被提及，如在胃癌（36.4%）、甲狀腺癌（30%）、前列腺癌（28%）、卵巢癌（13.3-29.8%）、宮頸癌（9.1-76.4%）和其他癌癥中經(jīng)常擴(kuò)增。

       I類PI3K由 p110 催化亞基和 p85 調(diào)節(jié)亞基組成的異二聚體通過(guò)激活下游酪氨酸激酶如 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）和小單體GTP酶發(fā)揮其功能。此外，p85亞基可以通過(guò)下游蛋白質(zhì)的活化來(lái)傳遞各種細(xì)胞信號(hào)（圖2）[1]。

       II類PI3K包括C2α、C2β和C2γ催化亞型和缺乏調(diào)節(jié)亞基，因此，它們可以作為單體被活化。在哺乳動(dòng)物中，已經(jīng)鑒定出三種II類PI3K亞型，其中PI3KC2α和PI3KC2β廣泛表達(dá)，而PI3KC2γ主要在肝 臟中表達(dá)。

       III類PI3K VPS34（也稱為PIK3C3）是獨(dú)特的，因?yàn)樗ㄟ^(guò)與由調(diào)節(jié)亞基和催化亞基組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合調(diào)節(jié)其在自噬和巨噬細(xì)胞吞噬作用，因此，異源二聚體III類PI3K也可以調(diào)節(jié)自噬。

       PI3K/Akt通路在各種細(xì)胞過(guò)程中起至關(guān)重要的作用，并在癌癥中異常激活，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，具體情況如下（圖2）。

       一方面，配體與特定的RTK（EGFR，VEGFR和FGFR）相結(jié)合可以通過(guò)RAS激活I(lǐng)類PI3K；另一方面，I 類 PI3K 可以通過(guò) B 細(xì)胞適配器和 GPCR 由 BCR 激活。FGFR底物FRS2與GRB2，SOS和GAB1結(jié)合磷酸化以激活I(lǐng)類PI3K。除了被EGFR激活外，II 類 PI3K 可以通過(guò) TCR 激活。當(dāng)III類PI3K被氨基酸激活時(shí)，活化的PI3K磷酸化PIP2肌醇頭的第三個(gè)碳并將其轉(zhuǎn)化為PIP3，從而通過(guò)PDK1和RAC激活A(yù)KT，PTEN可以抑制這種轉(zhuǎn)化過(guò)程。此外，I GF-1與IGF1R聯(lián)合可以招募IRS-1和I類PI3K，然后參與PIP2向PIP3的轉(zhuǎn)化（圖2）。

圖2. PI3K/Akt 信號(hào)通路的激活

       獲批上市的PI3K抑制劑

       目前，研究人員開(kāi)發(fā)的PI3K抑制劑種類很多，根據(jù)作用機(jī)制，大致可分為廣譜型PI3K抑制劑（pan-PI3K）、亞型特異性PI3K抑制劑和靶向PI3K/mTOR雙重抑制劑三大類。

       PI3Kδ是目前已上市的用于治療惡性血液病的PI3K抑制劑最常用的治療靶點(diǎn)，因?yàn)镻I3Kδ主要存在于白細(xì)胞中，在多種B細(xì)胞淋巴瘤中處于活化狀態(tài)以及在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞（B細(xì)胞和部分T細(xì)胞）以及先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中具有重要作用，所以之前被認(rèn)為是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)之一。

       全球總共批準(zhǔn)5款PI3K抑制劑，包括吉利德的Idelalisib（Zydelig）、拜耳的Copanlisib（Aliqopa）、Secura Bio的Duvelisib（Copiktra）、諾華的Alpelisib（BYL719，Piqray）、TG therapeutics的Umbralisib和瓔黎的林普利塞片（因他瑞），除了諾華的Alpelisib是抑制劑PI3Ka，大部分都是抑制PI3Kδ（圖3）。

       圖3. 獲批上市的5款PI3K抑制劑信息

       然而上市的藥物由于安全性問(wèn)題被大規(guī)模撤回適應(yīng)癥。2021年Secura Bio 撤銷了duvelisib 復(fù)發(fā)性或難治性FL的適應(yīng)癥，2022年6月30日，F(xiàn)DA再一次對(duì)duvelisib可能會(huì)增加慢性血癌（CLL/SLL）患者的死亡和嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出安全性警告，同年9月23日，F(xiàn)DA召開(kāi)審議duvelisib與奧法木單抗（ofatumumab）治療復(fù)發(fā)性/難治性CLL/SLL的5年對(duì)照試驗(yàn)DUO數(shù)據(jù)的會(huì)議。

       結(jié)果表明與奧法木單抗相比，duvelisib完全不僅沒(méi)有總生存期（OS）優(yōu)勢(shì)，還明顯出現(xiàn)了更高的毒 性（圖4）[2]。因此，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以8：4的投票結(jié)果，反對(duì)批準(zhǔn)Duvelisib三線治療CLL/ SLL的適應(yīng)證，這幾乎等同于建議Duvelisib退出美國(guó)市場(chǎng)。

       圖4. duvelisib與奧法木單抗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       除了duvelisib之外， 2022年1月14日，吉利德的Idelalisib也從美國(guó)被撤銷了2個(gè)適應(yīng)癥FL和SLL。去年TG therapeutics也撤回了Umbralisib的濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）適應(yīng)癥。

       不僅如此，還有一些新藥上市申請(qǐng)也被拒絕，如拜耳的Copanlisib（Aliqopa）在歐盟用于治療邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）的上市申請(qǐng)被拒絕，F(xiàn)DA拒絕了TG Therapeutics的Umbralisib慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）新藥申請(qǐng)的批準(zhǔn)（圖5）[2]。

       圖5. 被FDA撤回適應(yīng)癥和被NDA拒絕申請(qǐng)的PI3K藥物

       國(guó)內(nèi)目前只有石藥集團(tuán)從Verastem引進(jìn)的PI3Kδ/γ雙重抑制劑度維利塞膠囊（Duvelisib）和瓔黎/恒瑞的林普利塞片上市。

       林普利塞是由瓔黎研發(fā)的PI3Kδ抑制劑，結(jié)構(gòu)如圖6所示，2021年2月8 日，恒瑞醫(yī)藥對(duì)瓔黎藥業(yè)進(jìn)行2000萬(wàn)美元股權(quán)投資（占總股本6.67%），并獲得了林普利塞在大中華地區(qū)的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。林普利塞于2022年11月獲NMPA附條件批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治FL成人患者，成為首 個(gè)國(guó)產(chǎn)上市的PI3Kδ抑制劑。

       圖6. 林普利塞結(jié)構(gòu)

       8月15日， CDE 官網(wǎng)顯示林普利塞擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于既往接受過(guò)一線充分治療的復(fù)發(fā)和/或難治性外周 T/NK 細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

       去年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)公布了林普利塞治療R/R FL患者的中國(guó)2期臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)：患者總緩解率（ORR）為79.8%，中位PFS為13.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為12.3個(gè)月，疾病控制率（DCR）96.6%，12個(gè)月OS率為91.4%。

       今年1月13日，林普利塞片正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，由哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授和蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院吳德沛教授開(kāi)出首批處方，零售價(jià)格為22800元人民幣/120粒/20mg/盒。

       其它在研的PI3K抑制劑

       盡管如此，PI3K的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)還是很厲害，不少大藥企仍然在開(kāi)發(fā)PI3K抑制劑，如諾華、羅氏、安進(jìn)和阿斯利康等，國(guó)內(nèi)也有很多藥企在開(kāi)發(fā)PI3K的抑制劑如百濟(jì)神州和信達(dá)等（圖7）。

       但是如前面所示，PI3K藥物開(kāi)發(fā)困難重重，即使上市了都有可能因?yàn)槎?性問(wèn)題被撤適應(yīng)癥，其它新藥的研發(fā)也遇到種種困難，去年2月份，Incyte公司向FDA撤回了parsaclisib針對(duì)FL、MZL和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的新藥上市申請(qǐng)（NDA），隨后3月份，F(xiàn)DA拒絕了MEI Pharma的zandelisib上市申請(qǐng)，臨床上也有很多PI3K抑制劑被終止，如Pilaralisib（XL147）、Sonolisib（PX-866）和SAR260301等。

       Parsaclisib是由美國(guó)Incyte研發(fā)的靶向PI3Kδ的新型口服抑制劑，對(duì)于抑制PI3Kδ在惡性B細(xì)胞淋巴瘤的生長(zhǎng)、存活中起到重要作用。在臨床前研究中，它展現(xiàn)出的高選擇性和有效性的數(shù)據(jù)使其有潛力為淋巴瘤及其它惡性血液腫瘤患者提供臨床獲益。2018年底，信達(dá)生物制藥和Incyte達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家開(kāi)發(fā)協(xié)議，信達(dá)生物以高達(dá)約3.9億美元（含4000萬(wàn)美元首付款）的總金額引進(jìn)了pemigatinib（FGFR1/2/3抑制劑）、itacitinib（JAK1抑制劑）及parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）三款產(chǎn)品。

       2022年10月25日，帕薩利司片（parsaclisib，IBI376）在中國(guó)首次申報(bào)上市，隨后11月，parsaclisib被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，用于既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性FL成人患者。2023年1月6日，parsaclisib的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理。此次NDA受理基于parsaclisib的一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的II期臨床（NCT04298879）研究結(jié)果：在既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的FL患者（n=61）中，客觀緩解率（ORR）為86.9%，完全緩解率（CR）為31.1%，部分緩解（PR）率為55.7%。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到。

       然而今年4月份Incyte公司宣布縮減其研發(fā)管線，共終止6項(xiàng)研究，其中包括結(jié)束parsaclisib針對(duì)溫抗體型自身免疫溶血性貧血的3期研究。

       圖7. 部分臨床在研的PI3K藥物

       PI3Kα H1047R變構(gòu)抑制劑

       上市的5款PI3K藥物中只有諾華的Alpelisib（Piqray）是靶向PI3K，于2019年5月24日被FDA批準(zhǔn)上市，與氟維司群聯(lián)合用于激素受體（HR）陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性，PIK3CA突變，晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后女性和男性。

       2022年4月6日，alpelisib被FDA批準(zhǔn)新的適應(yīng)癥，用于治療需要接受系統(tǒng)治療的PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者，成為首 個(gè)被FDA批準(zhǔn)的PROS治療藥物。

       不同于其它PI3K抑制劑，Alpelisib獲批之后銷量不錯(cuò)，2020銷售額突破3億美元，得益于PROS適應(yīng)癥的獲批，2023年第一季度銷售額達(dá)到1.16億美元，同比增長(zhǎng)61%，第二季度銷售額達(dá)到1.3億美元，同比增長(zhǎng)54%。

       Alpelisib的表現(xiàn)振奮人心，基于此，很多藥企開(kāi)發(fā)選擇性PI3Ka抑制劑，如羅氏的Inavolisib和Petra Pharm的Serabelisib等。

       PI3Kα是一種異二聚體，由催化亞基p110α和調(diào)節(jié)亞基p85α組成，催化亞基p110α在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，主要包括E542K、E545K和H1047R，很多藥企開(kāi)始研發(fā)靶向PI3Kα突變位點(diǎn)的選擇性抑制劑，如禮來(lái)的LOXO-783、Relay Therapeutics的RLY-2608和Scorpion的STX-478等（圖8）[3]。

       圖8. PI3Ka結(jié)構(gòu)以及突變位點(diǎn)

       LOXO-783是禮來(lái)研發(fā)的靶向PI3Kα H1047R突變位點(diǎn)的變構(gòu)抑制劑，也是禮來(lái)非常重視的一款早期研發(fā)管線，它是一種強(qiáng)效、高度突變選擇性和可入腦的化合物，不抑制野生型PI3Kα、其他PI3K亞型或其他激酶。

       目前LOXO-783正在進(jìn)行兩項(xiàng)Ia/Ib 期研究（NCT05894928和NCT05307705），用于治療 PIK3CA H1047R 突變的晚期乳腺癌和其他實(shí)體瘤患者的療效和安全性，今年2月份，禮來(lái)報(bào)道了LOXO-783與標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）在臨床前乳腺癌模型中的療效的數(shù)據(jù)結(jié)果（PIKASSO-01試驗(yàn)，NCT05307705）：LOXO-783結(jié)合SOC治療在含有PI3Kα H1047R（單突變或雙突變）的HR+ 和三陰性乳腺癌顯示出協(xié)同的抗腫瘤功效（圖9）[4]。

       圖9. LOXO-783與SOC治療聯(lián)用結(jié)果

       去年 11 月被NMPA批準(zhǔn)臨床（受理號(hào)：JXHL2200238），成為國(guó)內(nèi)個(gè)獲批臨床的PI3Kα H1047X 變構(gòu)抑制劑。

       RLY-2608是由Relay Therapeutics研發(fā)的一款靶向PI3Kα H1047R突變位點(diǎn)的變構(gòu)抑制劑，對(duì)野生型PI3Kα活性很弱。但是今年披露的一項(xiàng)一期臨床中期數(shù)據(jù)顯示16例可評(píng)估療效的患者中，9例（56%）的患者腫瘤縮小，僅1例患者達(dá)到unconfirmed PR，首次消息影響，Relay的股價(jià)一天跌掉36%，創(chuàng)歷史新低。不過(guò)RLY-2608相比于其他非選擇性PI3Kα抑制劑來(lái)說(shuō)安全性優(yōu)勢(shì)更為明顯，由于副作用導(dǎo)致alpelisib停藥的17例患者中，接受RLY-2608治療后都沒(méi)有出現(xiàn)3級(jí)及以上副作用。

       STX-478是由Scorpion基于Drug-hunting platform發(fā)現(xiàn)靶向PI3Kα H1047R突變位點(diǎn)的變構(gòu)抑制劑，使小分子特異性靶向PI3Kα突變體，避免脫靶產(chǎn)生的代謝副作用。STX-478對(duì)PI3Kα H1047R的選擇性超PI3Kα野生型14倍（IC50:11 nMvs146 nM），STX-478具備適當(dāng)?shù)腃NS滲透性可治療腦腫瘤，較長(zhǎng)的半衰期和最小的峰谷血藥濃度支持每日一次的給藥并達(dá)到良好的治療指數(shù)。

       今年5月份，Scorpion Therapeutics宣布STX-478的1/2期臨床試驗(yàn)中首次給藥，1/2期臨床試驗(yàn)將評(píng)估STX-478作為多種實(shí)體瘤的單一療法，包括乳腺癌和婦科癌癥、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）等，以及單一療法和與批準(zhǔn)的藥物聯(lián)合用于HR+/HER2-乳腺癌患者。Scorpion公司預(yù)計(jì)將在2024年公布初步的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)果，包括STX-478對(duì)提示抗腫瘤活性的潛在生物標(biāo)志物的影響的數(shù)據(jù)[5]。

       小結(jié)

       PI3K基因擴(kuò)增發(fā)生在很多腫瘤中，是一個(gè)有前景的腫瘤靶點(diǎn)，目前已獲批上市5款藥物，除了諾華的alpelisib的靶向PI3Kα，其它的都靶向PI3Kδ。

       但是近幾年由于安全性問(wèn)題很多PI3K上市藥物的適應(yīng)癥被撤回，不僅如此，還有一些藥物的上市申請(qǐng)也被拒絕，一時(shí)間使得PI3K藥物研發(fā)烏云籠罩。然而諾華的alpelisib逆勢(shì)而為，不僅獲批乳腺癌適應(yīng)癥，去年還獲批用于治療PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者新的適應(yīng)癥，今年上半年得銷量大幅度增加至2.46億美元。

       國(guó)內(nèi)目前獲批上市的只有石藥集團(tuán)從Verastem引進(jìn)的PI3Kδ/γ雙重抑制劑度維利塞膠囊（Duvelisib）和瓔黎/恒瑞的林普利塞片。近期，林普利塞擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于既往接受過(guò)一線充分治療的復(fù)發(fā)和/或難治性外周 T/NK 細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

       盡管PI3K的藥物研發(fā)遭受挫折，但是還是有很多藥企仍然在開(kāi)發(fā)不同類型的PI3K抑制劑以及探索它們新的適應(yīng)癥，如pan-PI3K，亞型選擇性PI3K抑制劑或者靶向PI3K突變位點(diǎn)的選擇性，希望能夠減少毒副作用，提高安全性。

       References

       1.Yan He, Miao Miao Sun, Guo Geng Zhang, Jing Yang, Kui Sheng Chen, Wen Wen Xu and Bin Li, Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy, Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:425）

       2.https://www.fda.gov/media/161777/download.

       3.Discovery and characterization of RLY-2608, the first allosteric, mutant, and isoform-selective inhibitor of PI3Kα.

       4.https://www.loxooncology.com/docs/publications/sabcs2022_puca.pdf

       5.Scorpion Therapeutics Announces First Patient Dosed in Phase 1/2 Clinical Trial of STX-478, Its Mutant-Selective PI3Kα Inhibitor for the Treatment of Breast Cancer and Other Solid Tumors – Scorpion Therapeutics (scorpiontx.com).