近日，武田（Takeda）在公布2023年Q1（2023.4-2023.6）業(yè)績的同時，宣布其口服EGFR Exon20ins（20號外顯子插入突變）抑制劑Exkivity (莫博賽替尼，Mobocertinib) 一線治療EGFR Exon20ins突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期EXCLAIM-2試驗因無效而終止。

       圖片來源：武田2023一季報

       作為一款靶向EGFR Exon20ins突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，Mobocertinib于2021年9月獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療在含鉑化療治療期間或治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的EGFR Exon20ins突變陽性的NSCLC成年患者。

       在2021年ASCO年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，EGFR Exon20ins突變陽性NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為28%，疾病控制率（DCR）為78%，中位緩解持續(xù)時間（DoR)為17.5個月,中位無進(jìn)展生存期(mPFS）為7.3個月，中位總生存期（mOS）為24個月。安全性與EGFR TKI的已知安全性一致。

       2023年1月，Mobocertinib獲NMPA批準(zhǔn)正式進(jìn)入中國，用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶EGFR Exon20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為國內(nèi)首 個用于EGFR Exon20ins突變的藥物。

       就在大家對Mobocertinib一線治療充滿希望時，迎來Mobocertinib一線治療失敗的消息，那么，靶向EGFR Exon20ins突變的藥物還有哪些值得期待？

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       EGFR Exon20ins成藥難在哪？

       EGFR Exon20ins突變是一類EGFR突變的亞型，是繼EGFR19外顯子缺失（19-Del）和21外顯子L858R點(diǎn)突變（21-L858R）兩大常見突變外EGFR的第三大突變。其空間構(gòu)象與野生型EGFR非常相似，還有著相似的結(jié)合模式和表觀親和力，這就導(dǎo)致其安全治療窗很窄，讓開發(fā)兼顧療效和安全性的靶向藥物難度驟升。

       EGFR各突變類型所占比例

       來源：頭豹研究院

       同時，EGFR Exon20ins突變的亞型多達(dá)近100種，要廣泛覆蓋各突變亞型且具有良好耐受性，對于分子結(jié)構(gòu)設(shè)計提出了極高的挑戰(zhàn)。

       在臨床上，一代、二代、三代EGFR TKI藥物對EGFR Exon20ins突變基本都無效。一項針對全球32項研究的匯總分析顯示，無論TKI治療、化療或免疫治療，臨床獲益均有限，即便采取化療聯(lián)合TKI，ORR也只有27.5%，意味著超過70%的患者對現(xiàn)有療法沒有響應(yīng)。

       很長時間以來，由于缺乏有效的靶向藥物，EGFR Exon20ins突變在整個EGFR突變家族中一直籍籍無名，直到2021年。

       這一年，F(xiàn)DA先后審批通過了埃萬妥單抗（Amivantamab，JNJ-6372）和前面提到的Mobocertinib作為EGFR Exon20ins突變患者的后線治療選擇，同年被寫入NCCN指南。

       埃萬妥單抗作為一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體，是首 個挑戰(zhàn)EGFR Exon20ins 突變的雙特異性抗體，于2021年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者。

       在針對EGFR Exon20ins突變NSCLC患者開展的I/II期開放標(biāo)簽、多中心臨床研究中，結(jié)果顯示，中位隨訪19.2個月時，ORR為37%，DOR為12.5個月，中位PFS為6.9個月，中位OS達(dá)到23個月。各亞組中均顯示出一致的活性，無論患者的既往治療類型以及對既往鉑類化療的應(yīng)答情況均獲益。安全性方面，最常見的不良事件是皮疹（89%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（67%）和甲溝炎（45%）。

       總體而言，埃萬妥單抗對于鉑類化療經(jīng)治的EGFR Exon20ins突變NSCLC患者具有良好的療效和持久的緩解，并且安全耐受。

       臨床在研EGFR Exon20ins突變藥物

       目前，針對EGFR Exon20ins突變的在研藥物主要分成兩大類：一大類是大分子單克隆抗體類藥物，靶向EGFR蛋白胞外區(qū)域阻斷EGFR信號通路，如埃萬妥單抗；一類是小分子TKI類，靶向EGFR蛋白胞內(nèi)激酶區(qū)，如Mobocertinib等。臨床上有多款藥物開發(fā)靶向EGFR Exon20ins突變的適應(yīng)癥。

       部分在研EGFR Exon20ins突變藥物

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       舒沃替尼

       舒沃替尼（DZD9008，Sunvozertinib）是江蘇迪哲醫(yī)藥研發(fā)的一款口服、針對多種EGFR突變亞型的高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，主要針對攜帶EGFR Exon20ins突變的晚期NSCLC患者。舒沃替尼具有更好的靶點(diǎn)選擇性，對野生型EGFR實現(xiàn)了3～10倍的選擇性。這使得舒沃替尼在臨床上有望獲得更高的安全窗，降低抑制野生型EGFR導(dǎo)致的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

       在2023ASCO年會上，迪哲醫(yī)藥公布了舒沃替尼攻克EGFR Exon20ins突變的兩項研究成果。在首 個關(guān)鍵研究WU-KONG6的更新結(jié)果顯示，在既往化療失敗的EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC患者中，經(jīng)獨(dú)立影像評估委員會（IRC）確認(rèn)的ORR達(dá)60.8%。同時，另一項海內(nèi)外I/II期研究的匯總分析顯示，在臨床試驗II期推薦劑量（RP2D劑量，300mg一天一次）下，舒沃替尼一線單藥治療EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC的最 佳客觀緩解率（BoR）高達(dá)77.8%。

來源：https://conferences.asco.org/am/abstracts

       為進(jìn)一步確認(rèn)舒沃替尼一線治療EGFR Exon20ins突變患者的療效，迪哲醫(yī)藥還開啟了評估該產(chǎn)品對比含鉑化療一線治療EGFR Exon20ins突變型NSCLC的全球多中心III期研究（WU-KONG28）。

       YK-029A

       YK-029A是浦合醫(yī)藥開發(fā)的一款針對EGFR Exon20ins突變的小分子抑制劑，是奧希替尼類似藥。在2023ASCO公布的I期臨床數(shù)據(jù)顯示：73.1%患者達(dá)到部分緩解（PR），19.2%患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），7.7%患者疾病進(jìn)展。 經(jīng)確認(rèn)的ORR為73.1%（95%CI 52.21%-99.43%），mPFS為9.3個月（95%CI 5.85個月-NE），DCR為92.3%（95%CI 74.87%-99.05%），DOR為7.5個月（95%CI 3.75個月-NE），12 個月生存OS率為83.1%（95%CI 47.17%-95.53%）。

       YK-029A已被CDE擬納入突破性治療品種，用于一線治療EGFR Exon20ins晚期NSCLC。

       YK-029A 試驗結(jié)果

       圖片來源：參考來源5

       Zipalertinib

       Zipalertinib（CLN-081）可選擇性地靶向作用于 EGFR Exon20ins突變，同時避過野生型EGFR細(xì)胞。

       I/II期臨床試驗結(jié)果表明，Zipalertinib在帶有EGFR Exon20ins突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中展示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。在73例參與劑量遞增部分研究的患者中，所有劑量水平的ORR達(dá)到了38.4%。

       今年8月3日，再鼎醫(yī)藥合作伙伴Taiho Pharmaceuticals啟動了一項Zipalertinib聯(lián)合化療一線治療EGFR Exon20ins突變NSCLC患者的III期REZILIENT3臨床試驗。

       圖片來源：ClinicalTrials.gov

       EGFR Exon20ins對各類現(xiàn)有的EGFR抑制劑均不敏感，是非常難治的EGFR突變亞型，預(yù)后較差，被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是EGFR靶點(diǎn)的最后堡壘。針對EGFR Exon20ins突變的一線治療主要以化療為主，通常選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類化療，或者化療聯(lián)合貝伐珠單抗。近年來，隨著新藥的不斷問世，Exon20ins突變逐漸由籍籍無名到長風(fēng)破浪。期待未來有更多靶向藥物獲批，EGFR Exon20ins早日迎來精準(zhǔn)治療時代。

       參考來源

       Bai, Q., Wang, J., Zhou, X., EGFR exon20 insertion mutations in non–small cell lung cancer: Clinical implications and recent advances in targeted therapies, Cancer Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2023.102605.

       Mobocertinib May Offer Effective, Safe Treatment in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutation | IASLC.

       李汶倩,白日蘭,崔久嵬.驅(qū)動基因陽性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的靶向治療進(jìn)展[J].中國肺癌雜志,2019,22(11):719-726.

       Zhou C,Ramalingam S,Li B,et al.Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions:results from the EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations.J Thorac Oncol2021;16:S108.

       Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. 2023 ASCO，poster 9031.