俗話說：治病，能口服不打針，能打針不輸液，能輸液不換血。由此可見，藥物在劑型和給藥途徑方面的創(chuàng)新在提高患者依從性以及對患者疾病管理的重要性。

       在已漸成紅海市場的PD-(L)1抑制劑領(lǐng)域，也有多家企業(yè)在劑型方面做了創(chuàng)新。

       日前，百濟神州的PD-1單抗替雷利珠單抗（商品名：百澤安）皮下注射劑型的2.1類新藥申請正式申報臨床，作為改良型新藥申請。

       百濟神州的替雷利珠單抗于2019年12月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。目前，替雷利珠單抗已在國內(nèi)獲批十一項適應(yīng)癥，并且已有九項納入國家醫(yī)保目錄中。不僅如此，替雷利珠單抗還在超過30多個國家地區(qū)開展21項注冊相關(guān)的研究，全球臨床研究入組超過11500例患者，適應(yīng)癥覆蓋非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、肝細胞癌（HCC）、食管鱗狀細胞癌（ESCC）、胃癌（GC）等。

       今年上半年，替雷利珠單抗在國內(nèi)銷售額為18.36億元，同比增長超四成。今年7月24日，百濟神州發(fā)布了EMA人用藥品委員會（CHMP）推薦替雷利珠單抗獲得上市許可的積極意見，其建議批準(zhǔn)替雷利珠單抗單藥治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC成人患者。此外，英國藥品與保健品管理局（MHRA）也已受理替雷利珠單抗在英國用于治療一線、二線NSCLC和二線ESCC的新藥上市申請；FDA對于二線ESCC等適應(yīng)癥申請也在審評中。隨著獲批范圍的拓展，未來替雷利珠單抗的銷售額將持續(xù)增長。

       不過目前替雷利珠單抗需要采用靜脈輸注的方式給藥，存在用藥不便的情況，而且長期靜脈注射可能會引起輸注反應(yīng)，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、低血壓和低氧血癥等，從而增加了患者的身心負擔(dān)和間接用藥成本。而且很多患者由于靜脈塌陷或外周靜脈狹窄等原因，無法進行常規(guī)靜脈注射，因此不得不采用中心靜脈插管的給藥方式，但這種注射方法操作復(fù)雜，感染風(fēng)險大。而皮下注射給藥形式的出現(xiàn)，將大大提高患者的依從性和藥物可及性。本次替雷利珠單抗皮下注射新劑型申報臨床，引起了行業(yè)廣泛關(guān)注。

       除了百濟神州外，還有如默沙東、羅氏、輝瑞、BMS等制藥巨擘，國內(nèi)有布局超前的康寧杰瑞，還有君實、恒瑞等國產(chǎn)創(chuàng)新藥企在布局皮下注射PD-(L)1抑制劑。

       處于第一梯隊的皮下注射PD-(L)1抑制劑

       默沙東

       MK-3475A

       MK-3475A是帕博利珠單抗的皮下注射劑型，擬開發(fā)治療非小細胞肺癌。帕博利珠單抗是默沙東開發(fā)的PD-1抑制劑，于2014年獲FDA批準(zhǔn)治療晚期黑色素瘤，成為FDA批準(zhǔn)的首 款PD-1抑制劑。目前已獲批多個適應(yīng)癥。

       MK-3475A由帕博利珠單抗與透明質(zhì)酸酶組成，透明質(zhì)酸酶可以暫時解聚皮下的透明質(zhì)酸，增加皮下組織滲透性，有利于藥品的吸收。目前MK-3475A正在進行國際多中心III期臨床試驗研究，針對的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療，研究目的旨在評估 MK-3475A聯(lián)合化療與靜脈注射的帕博利珠單抗聯(lián)合化療的藥代動力學(xué)（PK）和安全性。

       羅氏

       阿替利珠單抗

       去年8月，羅氏公布了其PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Tecentriq）皮下注射制劑針對未接受過腫瘤免疫治療的鉑類治療失敗的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的III期臨床試驗IMscin001研究，結(jié)果達到共同主要終點，非劣于已上市靜脈注射PD-L1單抗Tecentriq。

       相較于靜脈注射的30-60分鐘，阿替利珠單抗皮下注射制劑給藥僅需3-8分鐘，依從性大大提升。

來源：羅氏官網(wǎng)

       輝瑞

       PF-06801591

       PF-06801591是輝瑞公司開發(fā)的一種人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體。作為一款皮下注射PD-1抑制劑，在體外研究中，PF-06801591已顯示出在人激活的CD8+T細胞中誘導(dǎo)T細胞增殖和促炎性細胞因子分泌的作用。

       在一項開放、多中心的I期劑量遞增研究中，PF-06801591取得了良好的結(jié)果。研究結(jié)果顯示：在不同類型的腫瘤中，靜脈注射和皮下給藥各劑量水平的PF-06801591均顯示出了抗腫瘤活性；患者對PF-06801591耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒 性。

       PF-06801591目前正在開展多項臨床研究，領(lǐng)域涉及NSCLC、膀胱癌、黑色素瘤等多種適應(yīng)癥。

       康寧杰瑞

       恩沃利單抗

       恩沃利單抗（研發(fā)代號 KN035，通用名：Envafolimab）是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，其分子量是完整抗體分子量的一半，具有增強的穿透性，同時具有完整的抗原結(jié)合能力。此外，F(xiàn)c-介導(dǎo)的效應(yīng)功能在恩沃利單抗中被削弱，以限制其接觸免疫系統(tǒng)并避免意外的不必要免疫反應(yīng)的發(fā)生。

       2016 年起與思路迪醫(yī)藥共同開發(fā)。2020年3 月，先聲藥業(yè)獲得恩沃利單抗中國大陸腫瘤適應(yīng)癥的獨家市場推廣權(quán)。

       2021年11月，恩沃利單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市（商品名：恩維達），用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）晚期結(jié)直腸癌和MSI-H晚期胃癌及其DNA錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）晚期實體瘤。

       恩沃利單抗獲批之后，成為全球首 個可皮下注射的PD-L1抑制劑，提高了患者的依從性，更好地改善了患者的生活質(zhì)量。

       君實

       JS001 SC

       JS001 SC是君實生物的 PD-1單抗皮下注射劑，是在君實生物的特瑞普利單抗注射液的基礎(chǔ)上開發(fā)的皮下注射制劑。臨床前體內(nèi)藥效試驗表明，JS001sc 通過皮下注射給藥在動物模型中表現(xiàn)出顯著的抑瘤作用，在0.3 mg/kg的劑量水平下，皮下注射給藥的JS001sc與靜脈注射給藥的特瑞普利單抗抑瘤作用相當(dāng)，未見顯著差異。

       恒瑞

       SHR-1901

       SHR-1901是一款皮下注射PD-1單抗，也是恒瑞的第2款PD-1單抗。SHR-1901可與人免疫檢查點結(jié)合，阻斷其與配體的結(jié)合，激活機體的抗腫瘤免疫活性。

       口服PD-(L)1抑制劑研發(fā)進展

       在PD-(L)1領(lǐng)域，除了將靜脈注射做成皮下注射，還有企業(yè)做起了口服制劑，在此領(lǐng)域研發(fā)進展靠前的國內(nèi)玩家如下：

       部分口服PD-L1玩家

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       和譽醫(yī)藥

       ABSK043

       ABSK043是一款具備優(yōu)異活性及選擇性的全新口服小分子PD-L1抑制劑。ABSK043可克服單抗成本高、口服吸收生物利用度低、半衰期長及免疫原性等缺點。在多個臨床前模型中，ABSK043展現(xiàn)出與已獲批PD-L1抗體相當(dāng)?shù)膹姶罂鼓[瘤功效。ABSK043正在開展針對實體瘤的I期臨床試驗。

       阿諾醫(yī)藥

       AN4005

       AN4005是一款口服活性的特異性PD-L1抑制劑，可有效誘導(dǎo)和穩(wěn)定PD-L1二聚體的形成及二聚化，從而有力地破壞PD-1/PD-L1蛋白質(zhì)間的相互作用。臨床前研究表明，AN4005具備出色的體外活性和體內(nèi)抗腫瘤功效，以及良好的成藥性和安全性。更重要的是，與已獲批上市的PD-(L)1抗體相比，AN4005表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)捏w外和體內(nèi)活性，與其他免疫檢查點抑制劑一樣都嚴格依賴于免疫系統(tǒng)。作為針對多種實體瘤的小分子藥物，AN4005在單藥治療以及組合用藥方面都有著巨大的潛力。目前正在進行I期臨床試驗。

       歌禮生物

       ASC61

       ASC61是一款口服小分子抑制劑前藥。其活性代謝物ASC61-A是一款強效、高選擇性的抑制劑，通過誘導(dǎo)PD-L1二聚體的形成和內(nèi)吞，從而阻斷PD-1/PD-L1的相互作用。ASC61單藥在人源化小鼠模型等多種動物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤療效。臨床前研究顯示，ASC61在動物模型中有良好的安全性和藥代動力學(xué)特征。

       PD-(L)1賽道的競爭，已經(jīng)進入下半場。入局玩家開始從藥物形態(tài)或給藥方式上進行創(chuàng)新。給藥方式由靜脈注射向皮下注射與口服制劑變革，帶來的不僅是切實改善患者生活品質(zhì)，更重要還可降低流通成本創(chuàng)造價格優(yōu)勢。特別是若能夠?qū)崿F(xiàn)常溫下穩(wěn)定供應(yīng)，將會大幅降低藥企的流通成本，在紅海競爭中具備更加顯著優(yōu)勢。同時，這一趨勢也符合腫瘤免疫治療“慢病化管理”的理念，縮短了治療時間、節(jié)省了醫(yī)療保健資源、方便患者且讓患者更容易接受。

       因此，PD-(L)1新劑型探索不失為一種差異化創(chuàng)新嘗試。尤其是在靶點同質(zhì)化嚴重，從劑型方面下功夫也是一種“活下去”的策略。免疫檢查點抑制劑市場格局是否將會被改寫，值得拭目以待。

       參考來源

       Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.

       https://www.merck.com/research/product-pipeline/.

       Johnson, M. L., Braiteh, F.,et al. (2019).Assessment of Subcutaneous vs Intravenous Administration of Anti–PD-1 AntibodyPF-06801591 in Patients With Advanced Solid Tumors. JAMA Oncology.doi:10.1001/jamaoncol.2019.0836.

       https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211125145106104.html.

       https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202108261512520580_1.pdf?1630175543000.pdf.