近日，GSK宣布美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)其程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑Jemperli（多塔利單抗）聯(lián)合卡鉑和紫杉醇化療，作為單一療法用于治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者。

       Jemperli是子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域幾十年來(lái)首 款一線療法，也是首 款獲批一線治療子宮內(nèi)膜癌的免疫療法。此前，Jemperli已被歐盟委員會(huì)（EC）和美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于用于治療接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、dMMR復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌患者。

       Jemperli

       Jemperli是一款人源化抗PD-1單克隆抗體，與PD-1受體結(jié)合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，釋放了PD-1途徑介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制，使得T細(xì)胞能夠通過恢復(fù)T細(xì)胞中的細(xì)胞毒 性活性來(lái)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。而癌細(xì)胞可以增加其表面上PD-L1的表達(dá)，其與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，從而降低了免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的能力。

       此次Jemperli的獲批是基于一項(xiàng)三期RUBY試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，Jemperli在化療的基礎(chǔ)上使dMMR/MSI-H 腫瘤患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低72%。但在錯(cuò)配修復(fù)功能良好（pMMR）或微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤患者中，Jemperli的無(wú)進(jìn)展生存期也提高了24%。

       01

       30億美元子宮內(nèi)膜癌免疫療法市場(chǎng)

       子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是全球女性第六大常見癌癥，也是全球第二常見的婦科癌癥。2020年，全球估計(jì)有超過41.7萬(wàn)的新發(fā)病例。近年來(lái)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率呈上升并有年輕化趨勢(shì)，且大約有15-20%的子宮內(nèi)膜癌患者在確診時(shí)已屬于晚期。

       目前，晚期子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)為主，輔以放療、化療或激素等系統(tǒng)治療，一線方案主要為紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療，總體上FIGO（Federation International of Gynecology and Obstetrics）I期或II期患者的5年生存率可超90%，預(yù)后較好；但子宮內(nèi)膜癌術(shù)后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移仍是影響患者生存率的重要因素，仍有20%-30%的晚期（FIGO III或IV期）患者，其5年生存率不足30%，占子宮內(nèi)膜癌死亡患者的一半以上。如何進(jìn)一步改善晚期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后仍然是目前的臨床難點(diǎn)。

       在2020年，子宮內(nèi)膜癌市場(chǎng)總額達(dá)16億美元。其中81%的銷售份額由三種藥物構(gòu)成：包括帕博利珠單抗（5.7億美元）、血管生成抑制劑貝伐單抗和侖伐替尼（各3.5億美元）。在新型靶向療法和藥物適應(yīng)癥拓展的情況下，預(yù)計(jì)2029年子宮內(nèi)膜癌市場(chǎng)將大幅增加至51億美元。預(yù)計(jì)到2029年，PD1/PDL1抑制劑將成為銷售領(lǐng)先的藥物類別，在當(dāng)年獲得超過60%的主要市場(chǎng)銷售額（32億美元）。

       02

       Jemperli搶跑K藥， 率先進(jìn)軍一線

       近年研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌中PD-(L)1的表達(dá)比例較高，其中的子宮內(nèi)膜樣癌PD-(L)1的表達(dá)比例高達(dá)40%~80%，透明細(xì)胞癌約為23%~69%，漿液性癌約為10%~68%，同時(shí)子宮內(nèi)膜癌中MSI-H/dMMR的發(fā)生率為37%~40%，因此子宮內(nèi)膜癌屬于在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）中獲益較高的婦科惡性腫瘤。

       目前全球只有兩款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批晚期EC適應(yīng)癥——GSK的Jemperli和默沙東的K藥。有趣的是，K藥和Jemperli還分別是全球第一個(gè)和第二個(gè)獲批dMMR泛癌種的藥物。

       默沙東的K藥最早憑借的是聯(lián)合衛(wèi)材的明星靶向藥侖伐替尼快速切入子宮內(nèi)膜癌市場(chǎng)。截止目前，K藥已獲FDA批準(zhǔn)兩項(xiàng)針對(duì)晚期EC的適應(yīng)癥，分別用于非MSI-H或 dMMR和MSI-H或 dMMR EC患者二線治療，二線治療整體覆蓋人群較Jemperli更為廣泛。

       K藥獲批的兩項(xiàng)EC適應(yīng)癥：

       2019年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合侖伐替尼治療之前接受系統(tǒng)治療后有疾病進(jìn)展且不適合進(jìn)行手術(shù)治療或放療的晚期非微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）子宮內(nèi)膜癌患者。

       2022年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)K藥單藥治療具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷特征的晚期子宮內(nèi)膜癌患者。

       晚期EC二三線免疫治療的爭(zhēng)奪戰(zhàn)已趨白熱化，多家MNC已將目光投向了更為廣闊的一線治療領(lǐng)域，其中領(lǐng)跑者依然是最早入局的GSK、默沙東和衛(wèi)材，而如今GSK的Jemperli已經(jīng)拔得頭籌，率先進(jìn)軍晚期EC一線市場(chǎng)。

       默沙東當(dāng)然不甘示弱，誓要在一線治療領(lǐng)域分得一杯羹。早在今年2月默沙東就宣布了K藥與化療的組合療法的III期試驗(yàn)（NRG-GY018）中達(dá)到主要終點(diǎn)，組合療法能夠有效改善III、IV期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），無(wú)論患者攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）的腫瘤。預(yù)計(jì)該一線組合療法最終的獲批也只是時(shí)間問題。此外，默沙東正在評(píng)估帕博利珠單抗在一線晚期子宮內(nèi)膜癌中單藥治療，與侖伐替尼聯(lián)合治療以及輔助治療的療效，其全方位布局EC前線治療的野心昭然可見。

       03

       國(guó)內(nèi)EC免疫治療格局

       有K藥、Jemperli探索在前，國(guó)內(nèi)藥企選擇從單抗、雙抗和免靶聯(lián)合入手奔赴子宮內(nèi)膜癌的藍(lán)海市場(chǎng)。

       目前來(lái)看，以治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤“泛癌種”適應(yīng)癥作為跳板順勢(shì)進(jìn)軍EC市場(chǎng)是個(gè)不錯(cuò)的選擇。截止目前為止，國(guó)內(nèi)共有4款針對(duì)MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，單藥在MSI-H/dMMR子宮癌內(nèi)膜展現(xiàn)出優(yōu)秀的臨床治療潛力。

       以替雷利珠單抗為例，其RATIONALE-209研究納入了80例局部晚期不可切除或者轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者，其中17例為婦瘤患者（15例子宮內(nèi)膜癌，1例宮頸癌，1例卵巢癌）。研究結(jié)果顯示，在可評(píng)估的所有婦科腫瘤患者中，客觀緩解率（ORR）為53.3%，完全緩解（CR）率為20%，疾病控制率（DCR）為60.0%。其中，子宮內(nèi)膜癌患者ORR為46.2%，CR率為23.1%，DCR為53.8%。

       國(guó)內(nèi)獲批MSI-H/dMMR實(shí)體瘤適應(yīng)癥的免疫抑制劑

       單抗方面，國(guó)內(nèi)還有再鼎和正大天晴入局子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域。瑞弗利單抗（Retifanlimab）是再鼎醫(yī)藥2019年大手筆從Incyte lience-in的一款靜脈注射PD-1 抑制劑，初步研究數(shù)據(jù)顯示瑞弗利單抗對(duì)復(fù)發(fā)性MSI-H或dMMR EC患者具有良好活性。其Ι期POD1UM-101試驗(yàn)結(jié)果令人興奮：64%的患者（n=14/22）在使用瑞弗利單抗獲得確認(rèn)的PR后，腫瘤體積縮小了70%以上。還有正大天晴PD-L1 抑制劑TQB2450 ，其治療二線以上復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性EC目前已被CDE納入突破性療法。

       免疫聯(lián)合靶向方面， K藥＋侖伐替尼（“可樂”組合）在EC領(lǐng)域交出的漂亮答卷，使國(guó)內(nèi)藥企對(duì)免靶組合在子宮內(nèi)膜的開發(fā)上熱情持續(xù)高漲。其中多個(gè)國(guó)產(chǎn)藥組合值得關(guān)注，如：信迪利單抗與安羅替尼的組合、恒瑞的卡瑞利珠單抗與阿帕替尼的組合和正大天晴的TQB2450（PD-L1）與安羅替尼的組合等， 這些組合療法目前大都處于Ⅱ臨床階段。

       免靶組合療法在子宮內(nèi)膜上的探索

       雙抗方面，全球尚沒有一款針對(duì)EC的雙抗類藥物獲批上市。目前，PD-(L)1與VEGF雙抗已成為國(guó)內(nèi)藥企競(jìng)相布局的熱點(diǎn)，這是一種同時(shí)具備靶向藥與免疫藥功能的“雙抗”，在子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。

       作為國(guó)內(nèi)雙抗領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，康方生物在雙抗領(lǐng)域謀篇已久，此前其針對(duì)宮頸癌的全球首 個(gè)PD-1/CTL4雙抗卡度尼利單抗已于去年獲批上市，市場(chǎng)反響熱烈。AK112是康方研發(fā)的一款重磅PD-1/VEGF雙抗，目前正在招募復(fù)發(fā)耐藥子宮內(nèi)膜癌患者。

       此外，華海藥業(yè)HB0025也是一款PD-1/VEGF雙抗，其治療晚期子宮內(nèi)膜癌II期臨床目前也在患者招募階段。

       結(jié)     語(yǔ)

       總體而言，子宮內(nèi)膜癌已經(jīng)進(jìn)入分子分型的“精準(zhǔn)治療”時(shí)代。免疫治療大有可為，無(wú)論是“單打獨(dú)斗”，還是“組合拳”都已被證明療效確切。期待未來(lái)有更多治療模式、治療組合的研究報(bào)道，能進(jìn)一步改善復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者的生存預(yù)后。

       參考來(lái)源

       免疫時(shí)間《子宮內(nèi)膜癌一線治療格局生變，默沙東、GSK、衛(wèi)材激烈角逐！》

       厚樸方舟《“女性健康殺手”子宮內(nèi)膜癌迎來(lái)新治療選擇，免疫療法顯著延長(zhǎng)生存期》

       子宮腫瘤NCCN指南（2022.V1）

       GSK's Jemperli loses initial edge on Merck's Keytruda；fiercepharma

       The endometrial carcinoma market；nature reviews drug discovery

       各公司官網(wǎng)