近日，恒瑞醫(yī)藥宣布，NMPA 已核準簽發(fā)PD-L1單抗阿得貝利單抗、HER3 ADC注射用SHR-A2009的《藥物臨床試驗批準通知書》，恒瑞將于近期開展臨床試驗。具體為：阿得貝利單抗聯(lián)合阿美替尼或SHR-A2009加或不加化療用于晚期實體瘤患者。

       SHR-A2009是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的以HER3為靶點的抗體藥物偶聯(lián)物。SHR-A2009由全人源HER3 IgG1單克隆抗體和SHR169106偶聯(lián)而成，SHR169106是由可酶切的含馬來酰亞胺四肽（GGFG）的連接子與9106-IM-2組成，9106-IM-2為DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑。SHR-A2009的平均藥物抗體偶聯(lián)比（DAR）為4。

       雖然目前免疫檢查點抑制劑聯(lián)合ADC的組合療法正在被各大藥企青睞，但全球還沒有HER3 ADC聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的相關(guān)臨床試驗開展，恒瑞醫(yī)藥成了“第一個吃螃蟹的人”。SHR-A2009于2021年8月首次申請臨床，同年10月公示啟動臨床，目前有2項臨床試驗登記，恒瑞公告顯示，截至目前，相關(guān)項目累計已投入研發(fā)費用約4685萬元，此產(chǎn)品被恒瑞醫(yī)藥寄予厚望。

       HER-3與腫瘤治療

       人表皮生長 因子受體（HER）蛋白是一個受體酪氨酸激酶家族，由4個高度同源的成員組成：表皮生長 因子受體（EGFR，也稱ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。

       HER3作為HER家族成員之一，不僅可以單獨誘導腫瘤發(fā)生，而且可以和其他家族成員協(xié)同誘導腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移進展、藥物抵抗（包括放化療、內(nèi)分泌治療耐藥）。

       HER3在多種實體腫瘤中均有表達，包括乳腺癌、肺癌等，其中在NSCLC肺癌中占80%左右，乳腺腫瘤中占30%~50%左右。HER3可激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信號通路，這些信號通路的激活與他莫昔芬、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、多西他賽等耐藥相關(guān)。因此HER3是重要治療靶點。

       針對HER3靶點的藥物研發(fā)主要基于以下幾個原理：

       1）將HER3鎖定在“束縛”狀態(tài)；

       2）捕獲其高親和力配體——神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（NRG）；

       3）阻斷配體結(jié)合位點；

       4）促進HER3的內(nèi)化；

       5）阻礙HER3與HER家族其他成員的異二聚化；

       6）促進免疫細胞清除表達HER3的腫瘤細胞 。

       HER3二聚體及其介導的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)

圖片來源：參考來源5

       HER-3 ADC藥物研發(fā)進展

       目前，全球范圍內(nèi)尚無HER3靶向ADC獲批上市，進度領先的為第一三共開發(fā)的Patritumab deruxtecan，處于3期臨床階段。HER3 ADC由于Patritumab deruxtecan在EGFR突變NSCLC適應癥上的驚艷表現(xiàn)而受到看好，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫顯示，當前全球僅17款HER3 ADC，進入臨床的僅僅6款。國內(nèi)參與者以百利天恒（BL-B01D1，EGFR/HER3雙靶點）、恒瑞醫(yī)藥（SHR-A2009）、映恩生物（DB-1310）和宜聯(lián)生物（YL202）為代表，其中百利天恒（BL-B01D1）進展最快，已經(jīng)進入3期臨床階段；恒瑞醫(yī)藥（SHR-A2009）、映恩生物（DB-1310）、宜聯(lián)生物（YL202）尚處于1期臨床，適應癥探索主要集中在非小細胞肺癌、乳腺癌、食管癌等實體瘤領域。

       全球處于臨床階斷HER3 ADC

       Patritumab deruxtecan（U3-1402）

       U3-1402是第一三共開發(fā)的靶向HER3的ADC藥物。U3-1402的抗體部分為HER3單抗Patritumab（U3-1287），通過linker共價偶聯(lián)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑依喜替康（Exatecan，MAAA-1181a），每個抗體連接有8個依喜替康。通過與癌細胞表面的HER3結(jié)合，U3-1402被內(nèi)吞入細胞內(nèi)釋放出依喜替康，進而發(fā)揮細胞毒作用，殺滅癌細胞。目前U3-1402已被美國FDA授予突破性療法資格，用于接受過第三代EGFR靶向藥和鉑類化療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR陽性非小細胞肺癌患者。

       在針對攜帶EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的1期臨床試驗中，Patritumab deruxtecan也顯示了良好的臨床療效。試驗采用盲態(tài)獨立中心審評（BICR），102例患者的ORR為40.2%，1例患者達到完全緩解（CR），40例患者達到部分緩解（PR），39例患者達到疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率（DCR）為78.4%，中位DOR為7.6個月，中位PFS為6.4個月，中位OS為15.8個月。值得注意的是，對于已接受過4線治療的晚期或轉(zhuǎn)移性如EGFR突變NSCLC患者，尤其是EGFR耐藥患者，超過15個月的總生存期，已經(jīng)算是史無 前例的數(shù)據(jù)。

       另外，U3-1402在乳腺癌的相應臨床試驗也在扎實推進中，已經(jīng)在治療表達HER3的轉(zhuǎn)移性乳腺癌早期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。去年7月，第一三共（Daiichi Sankyo）已啟動一項名為HERTHENA–Lung02的國際多中心（含中國）3期臨床試驗，以評估U3-1402相比含鉑化療在攜帶EGFR激活突變的轉(zhuǎn)移性或局部晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的有效性。其在國內(nèi)的3期臨床也在今年5月正式啟動，針對非小細胞肺腺癌19/21外顯子突變且三代靶向藥耐藥的患者。

       U3-1402結(jié)構(gòu)及作用機制

圖片來源： 第一三共官網(wǎng)

       BL-B01D1

       BL-B01D1是百利天恒公司自主研發(fā)的全球獨家的靶向EGFR/HER3雙靶點的重組人源化ADC藥物，一方面可同時結(jié)合腫瘤細胞上的EGFR和HER3，實現(xiàn)對兩個腫瘤相關(guān)靶點的同時阻斷，以此獲得靶向性和增強的抗腫瘤活性。目前在研ADC大多數(shù)是靶向單一靶點，BL-B01D1的突出優(yōu)勢在于可同時靶向EGFR、HER3，精準殺滅腫瘤細胞；并且這兩個靶點在實體瘤中發(fā)生率較高，可覆蓋更多人群。

       藥渡數(shù)據(jù)庫顯示，BL-B01D1已在非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌等多個上皮腫瘤上開展7個2期臨床研究。BL-B01D1首項人體1期臨床研究亮相今年ASCO會議，臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：使用BL-B01D1的RP2D推薦劑量2.5mg/kg D1、D8 Q3W治療后，各腫瘤的總有效率（ORR）為45.3%，中位隨訪時間為4.1個月，PFS尚未達到。在38例EGFR陽性NSCLC患者中，其中有34例患者曾接受過三代EGFR-TKI治療后耐藥，整體ORR可達到63.2%；EGFR 野生型NSCLC患者組的ORR為44.9%；鼻咽癌組ORR為53.6%。

       DB-1310

       DB-1310是映恩生物基于其DITAC技術(shù)平臺開發(fā)的靶向HER3的ADC產(chǎn)品，由新型人源化抗Her3單克隆抗體通過馬來酰亞胺可裂解linker與專有的DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑共價連接，DAR值約為8。今年AACR大會上，根據(jù)映恩生物公布的最新臨床前研究中顯示，DB-1310表現(xiàn)出優(yōu)于U3-1402的腫瘤抑制效果和安全性；并且在與EGFR小分子抑制劑聯(lián)合治療中表現(xiàn)出優(yōu)秀的協(xié)調(diào)治療效果。

       今年5月24日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，映恩生物的HER3 ADC藥物“注射用DB-1310”臨床試驗申請獲得臨床試驗默示許可（受理號：CXSL2300200），擬用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤。

       YL202

       宜聯(lián)生物的YL202是一款靶向Her3靶點的ADC藥物。根據(jù)官網(wǎng)信息，YL202項目已于近期在美國順利完成臨床1期試驗的首例患者給藥。該試驗為一項國際多中心臨床研究，旨在評估YL202在晚期非小細胞肺癌和乳腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性。其在國內(nèi)的一期臨床也正在開展中，用于晚期實體瘤治療。

       SIBP-A13

       SIBP-A13是上海生物制品研究所基于第3代ADC技術(shù)研發(fā)的靶向HER3 ADC新藥，具有連接子可裂解、載荷活性強、抗腫瘤“旁觀者效應”等藥物優(yōu)勢。SIBP-A13具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，其中抗HER3單抗分子、偶聯(lián)技術(shù)連接子均為自主研發(fā)，臨床前數(shù)據(jù)顯示其可有效抑制多種腫瘤生長，具有良好耐受性，臨床上擬用于晚期惡性實體瘤治療。SIBP-A13在抗體基礎上偶聯(lián)小分子細胞毒 性藥物，兼具了抗體的靶向性和細胞毒 性藥物的殺傷性。其可借助抗體靶向作用與腫瘤細胞表面的靶抗原結(jié)合，而偶聯(lián)小分子藥物則經(jīng)內(nèi)吞效應進入腫瘤細胞并釋放，從而精準殺傷腫瘤細胞以及腫瘤周圍病變細胞。

       目前SIBP-A13臨床試驗申請獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）正式受理。

       參考來源

       CDE官網(wǎng)

       映恩生物官網(wǎng)

       百利天恒官網(wǎng)

       第一三共官網(wǎng)

       Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021;27(13):3528-3539

       https://www.businesswire.com/news/home/20230317005395/en/Patritumab-Deruxtecan-Continues-to-Show-Encouraging-Clinical-Activity-in-Distinct-Patient-Populations-with-Metastatic-Lung-and-Breast-Cancer-in-Updated-Results-of-Two-Early-Trials

       Patritumab Deruxtecan Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation in Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved December 23, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf

       Patritumab Deruxtecan Continues to Show Promising Clinical Activity in Patients Across Subtypes of Metastatic Breast or Lung Cancer. Retrieved June 3, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220602005951/en