雖PD-1賽道看似沉寂許久，已是過(guò)去式，可任何一點(diǎn)風(fēng)吹草動(dòng)卻仍能引無(wú)數(shù)人密切關(guān)注！

       7月25日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑“卡瑞利珠單抗”聯(lián)合“阿帕替尼（艾坦）”對(duì)比索拉非尼用于治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）主論文在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》。

       圖片來(lái)源：THE LANCET原文發(fā)表截圖

       據(jù)悉，恒瑞CARES-310研究是《柳葉刀》創(chuàng)刊200年來(lái)，首次由中國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的腫瘤國(guó)際際III期臨床研究問(wèn)鼎，其意義不僅是一次“零的突破”，更是具有廣泛的國(guó)際、國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)影響的事件。

       同時(shí)，在今年5月，恒瑞醫(yī)藥合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA提交“雙艾”治療一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者的新藥申請(qǐng)。

       此次“雙艾”榮登《柳葉刀》，能助力“雙艾”叩開FDA大門？國(guó)產(chǎn)PD-1出海之旅提速？

       “雙艾”：晚期肝癌一線治療最長(zhǎng)OS獲益組合

       卡瑞利珠單抗是一種自主研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體，結(jié)構(gòu)獨(dú)特、具有高親和力和高受體占有率，于2019年5月獲批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批8個(gè)適應(yīng)癥，且均已納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，是目前獲批適應(yīng)癥數(shù)量和醫(yī)保覆蓋范圍領(lǐng)先的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品之一。

       阿帕替尼是一款針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子受體（V E G F R）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)V E G F R-2的ATP結(jié)合位點(diǎn),阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，強(qiáng)力抑制腫瘤血管的生成，于2014年10月獲批上市，目前有2個(gè)適應(yīng)癥獲批，分別針對(duì)晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌、晚期肝細(xì)胞癌。

       阿帕替尼與具有增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)功能和細(xì)胞毒 性作用的卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用，相輔相成，可顯著增強(qiáng)抗腫瘤的作用。通過(guò)臨床I期和II期研究，充分探索了阿帕替尼在不同瘤種與卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用的劑量及其安全性，確定采用“阿帕替尼250mg低劑量聯(lián)合卡瑞利珠單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量”用于治療晚期肝細(xì)胞癌，可以實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的療效。

       眾所周知，OS是晚期肝癌最重要的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和金標(biāo)準(zhǔn)。

       CARES-310研究顯示，“雙艾”對(duì)比索拉非尼作為一線治療可以顯著延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。其中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.6個(gè)月，中位總生存期（mOS）為22.1個(gè)月（索拉非尼組為15.2個(gè)月），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 48.0%，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%。

       “雙艾”聯(lián)合治療方案的客觀緩解率（ORR）為25.4%、疾病控制率（DCR）為78.3%（基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)），且安全性可控，耐受性良好。

       另外，恒瑞雙艾屬于”PDX＋TKI”，更類似于默沙東“可樂(lè)”組合（帕博利珠單抗+侖伐替尼），而可樂(lè)的一線HCC III期（Leap-002）研究未達(dá)到總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的雙重主要終點(diǎn)，于2022年8月3日宣告失敗。

       雙艾則超越“可樂(lè)“組合，達(dá)到了OS和PFS雙主要終點(diǎn)設(shè)計(jì)要求，而OS為腫瘤臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)，不存在終點(diǎn)不合適問(wèn)題。

       據(jù)悉，肝癌一線新標(biāo)準(zhǔn)羅氏“T＋A”（阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗）于2020年5月底在美國(guó)獲批上市，在頭對(duì)頭試驗(yàn)中，“T＋A”組合療法的mOS為19.2個(gè)月，12個(gè)月OS率67.2%，mPFS為6.8個(gè)月，ORR為27.3%，CR為5.5%，DCR為73.6%，3-4級(jí)TRAE發(fā)生率為57%。

       恒瑞雙艾與羅氏“T＋A”用于晚期HCC（一種高死亡率的原發(fā)性肝癌）的一線對(duì)比數(shù)據(jù)，恒瑞雙艾組合確實(shí)可圈可點(diǎn)，“雙艾”組合獲得了現(xiàn)已公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵性研究最長(zhǎng)的中位OS。

       “雙艾”引領(lǐng)恒瑞加入國(guó)產(chǎn)PD-1出海大軍

       近年來(lái)，受藥品集采和醫(yī)保談判的影響，PD-1價(jià)格整體下降，市場(chǎng)空間急劇縮水。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，“PD-1四小龍”2022年全年攬收國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)份額不足86.01億元，相比于2021年逼近90億元以及2020年約93億的市場(chǎng)份額而言，逐年降低。

       另一方面，由于國(guó)內(nèi)PD-1的研發(fā)并沒(méi)有專利掣肘，許多玩家蜂擁而至，導(dǎo)致PD-1藥物獲批適應(yīng)癥同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重，國(guó)產(chǎn)PD-1賽道愈發(fā)擁擠，有些藥企逐漸陷入騎虎難下的局面。出海，成了國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)尋求突破的關(guān)鍵之路。

       以恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗為例，作為國(guó)內(nèi)曾經(jīng)最炙手可熱的PD-1，2020年為恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)下了48億元的銷售金額。但是，進(jìn)入2021年后，銷售金額不升反降至41.41億元。到了2022年，在全國(guó)集采浪潮下，PD-1報(bào)價(jià)一再穿破地板價(jià)，似乎銷售業(yè)績(jī)承壓，恒瑞醫(yī)藥甚至都沒(méi)有再披露相關(guān)數(shù)據(jù)。

       如今，恒瑞醫(yī)藥成為繼信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、康方生物之后，第五家正式向 FDA 提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1藥企。

       2021年5月，信達(dá)生物制藥和禮來(lái)制藥共同宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)正式受理由雙方共同合作研發(fā)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物信迪利單抗(sintilimab)聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請(qǐng)（(BLA）。

       同樣是2021年5月，康方生物與中國(guó)生物制藥有限公司共同宣布，雙方共同開發(fā)的PD-1單抗藥物派安普利單抗（Penpulimab）三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC），已經(jīng)向FDA啟動(dòng)提交BLA。此前，基于派安普利在臨床研究體現(xiàn)出的良好數(shù)據(jù)，派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認(rèn)定和快速審批通道資格。

       2021年9月，百濟(jì)神州宣布，F(xiàn)DA已受理其抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗的新藥上市申請(qǐng)（BLA），用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。

       2021年10月，君實(shí)生物/Coherus宣布，F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的兩項(xiàng)適應(yīng)癥的BLA。

       這些闖關(guān)FDA的PD-1藥物目前都在國(guó)內(nèi)上市，國(guó)內(nèi)審批比FDA更“寬容”，任何新藥無(wú)論在國(guó)內(nèi)如何風(fēng)生水起，到FDA門前，似乎得把自己放回起點(diǎn)，接受FDA的嚴(yán)格審批，因此國(guó)產(chǎn)PD-1藥物“出海”征途注定充滿波折。

       2022年3月，F(xiàn)DA拒絕了信達(dá)生物信迪利單抗在新診斷非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，并對(duì)信達(dá)合作伙伴禮來(lái)僅使用中國(guó)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并宣布在批準(zhǔn)之前，必須進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，證明該藥對(duì)美國(guó)患者有效，這對(duì)其他想要出海的國(guó)產(chǎn)藥品提醒了警鐘，如果要走向國(guó)際市場(chǎng)，似乎還需要全球多中心的臨床試驗(yàn)。

       此外，君實(shí)生物的特瑞普利單抗的審評(píng)決議一再推遲、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗因?yàn)樾鹿谝咔樵斐傻腇DA審評(píng)旅行限制而推遲審評(píng)決定，都還在焦灼地等待最終回復(fù)。

       截止目前，PD-1的FDA大戰(zhàn)一度僵局之中，恒瑞在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，迎難而上，帶著“當(dāng)家花旦”闖關(guān)FDA，加入國(guó)產(chǎn)PD-1出海大軍，“雙艾”療法成了目前恒瑞醫(yī)藥管線中最接近出海的藥物。

       我們知道，“雙艾”的CARES-310研究是全球13個(gè)國(guó)家/地區(qū)的95家中心共同參與，除去中國(guó)，法國(guó)、德國(guó)、美國(guó)、意大利、韓國(guó)、西班牙等重要?dú)W美市場(chǎng)都有參與中心，大概率不存在信迪利單抗被FDA拒絕的多中心臨床試驗(yàn)問(wèn)題。另外，當(dāng)下疫情已經(jīng)褪去，因疫情而推遲審評(píng)似乎也不再是阻礙。

       總之，“雙艾”也是恒瑞想要突破目前國(guó)產(chǎn)PD-1出海窘境的奮力一搏，恒瑞的加入，或帶來(lái)新一輪的國(guó)產(chǎn)PD-1出海破冰之戰(zhàn)。

       出海破冰不易，且行且努力

       美國(guó)作為全球藥品監(jiān)管水平最高且新藥銷售額最高的國(guó)家，F(xiàn)DA是藥企們心中能讓新藥打開全球市場(chǎng)大門，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥高投入、高回報(bào)這一閉環(huán)的“捷徑”。FDA嚴(yán)格的門檻，無(wú)形間將很多創(chuàng)新藥拒之門外，闖關(guān)FDA并非創(chuàng)新藥全球化的必經(jīng)之路。

       誠(chéng)如百濟(jì)神州的替雷利珠單抗在漫長(zhǎng)FDA之旅困頓中，采取多方式“出海”，不僅踏足美國(guó)，替雷利珠單抗的全球化的腳步跨越了多個(gè)國(guó)際市場(chǎng)。

       目前，替雷利珠單抗已經(jīng)在全球8個(gè)國(guó)家或地區(qū)遞交了新藥上市申請(qǐng)，這些地區(qū)包括美國(guó)、歐盟、英國(guó)、瑞士、澳大利亞、新西蘭、韓國(guó)、巴西等；申報(bào)適應(yīng)癥則包括食管鱗癌（ESCC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等多個(gè)重要領(lǐng)域。其中澳大利亞和歐洲地區(qū)也將在今年內(nèi)取得相關(guān)監(jiān)管決定。

       不僅百濟(jì)神州，國(guó)內(nèi)其他PD-1 企業(yè)也早已開始把目光投向美國(guó)之外的地區(qū)，例如君實(shí)生物將特瑞普利單抗的北美和加拿大權(quán)益授予 Coherus，歐洲則自主提交上市申請(qǐng)；此外，從去年年末到今，通過(guò)3筆交易將海外布局拓展到了中東、南非、北非、東南亞等地區(qū)。

       此外，康方生物也在今年的4月宣布，其與正大天晴共同合資的正大天晴康方和Specialised Therapeutics（ST）簽署了一項(xiàng)合作與許可協(xié)議，授予 ST 派安普利單抗在澳大利亞、新西蘭、巴布亞新幾內(nèi)亞，以及新加坡、馬來(lái)西亞等東南亞11個(gè)國(guó)家的獨(dú)家銷售權(quán)。正大天晴康方仍保留派安普利單抗在全球范圍內(nèi)的開發(fā)權(quán)益。

       從整個(gè)創(chuàng)新藥發(fā)展的路徑來(lái)看，包括PD-1在內(nèi)的創(chuàng)新藥“出海”已是大勢(shì)所趨，國(guó)產(chǎn)PD-1藥物在為走出國(guó)門，走向世界而努力探索。

       在躁動(dòng)的PD-1江湖，恒瑞的雙艾闖關(guān)FDA，也算是從狂熱到冷靜之后，以平常心態(tài)去參與的一次海外對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥開發(fā)能力的大考。

       “雙艾”登頂《柳葉刀》不僅對(duì)于恒瑞甚至對(duì)于整個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1市場(chǎng)信心的提振也有極大作用。

       但“雙艾”的FDA之旅是否順利，依舊充滿未知數(shù)，至于誰(shuí)能成為國(guó)產(chǎn)PD-1的FDA破冰者，我們拭目以待。

       參考資料：

       1. 《恒瑞的雙艾療法在美申報(bào)：是擺爛還是豪賭？》深藍(lán)觀，2023年5月24日

       2. 《重磅！恒瑞醫(yī)藥“雙艾”研究成果榮登《柳葉刀》主刊》恒瑞醫(yī)藥，2023-07-25

       3. 《國(guó)產(chǎn)肝癌一線療法“雙艾”出海！FDA已接受申請(qǐng)，開始審查！》 基因藥物匯，2023-07-20