新藥項目主動終止，對企業(yè)來說，可謂壯士斷腕。

       勝者先勝而后求戰(zhàn)，敗者先戰(zhàn)而后求勝。

       這句話對于“投資大、風(fēng)險高、周期長”的新藥項目立項和開發(fā)尤其重要。

       近年來，因研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整、市場競爭、臨床效果等原因主動終止的新藥項目屢見不鮮。

       01

       國內(nèi)「主動終止」臨床項目分析

       根據(jù)《中國臨床藥理學(xué)雜志》中《我國主動終止藥物臨床試驗情況分析》一文對國內(nèi)新藥注冊研究分析，統(tǒng)計結(jié)果如下（截至2021年底）：

       1）我國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共登記15602項藥物臨床試驗，其中試驗狀態(tài)為主動終止的臨床試驗共計198項，約占總登記項目的1.3%；

       2）從試驗分期來看：生物等效性試驗67項（占比33.8%），其后依次是Ⅲ期52項（占比26.3%），Ⅰ期41項（占比20.7%），Ⅱ期23項（占比11.6%），Ⅳ期7項（占比3.5%）；

       3）主動終止的原因主要有：申辦者研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整46項（占比23.2%）；臨床試驗失敗43項（占比21.7%）；試驗方案設(shè)計有誤，需要變更方案31項（占比15.6%）；試驗入組困難20項（占比10.1%）；試驗不滿足藥品監(jiān)管政策或監(jiān)管政策調(diào)整15項（占比7.5%）；登記信息有誤或修改參研機構(gòu)信息15項（占比7.5%）；已有數(shù)據(jù)結(jié)果提前達到統(tǒng)計分析目標9項（占比4.5%）；安全性原因8項（占比4.0%）。

       通過上述統(tǒng)計分析可以看出，申辦者研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整，是主動終止項目的主要原因之一，而研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整的主要基礎(chǔ)假設(shè)即為未來市場走向?；诖?，本文將以案例為基礎(chǔ)與各位同仁探討分析。

       02

       案例分析

       歌禮制藥：終止ASC06和ASC09項目研發(fā)

       2023年6月14日，歌禮制藥通過《關(guān)于二零二二年度資產(chǎn)減值撥備；業(yè)務(wù)更新；及所得款項用途變更的補充公告》，公開了ASC06和ASC09兩個品種終止開發(fā)的消息。

       圖1 歌禮制藥公告

       圖片來源：歌禮官網(wǎng)

       ASC06是歌禮用于治療肝癌的候選藥物，早在2018年，歌禮計劃把ASC06開發(fā)為通過使用RNA干擾遞送技術(shù)治療肝癌的首 個系統(tǒng)性遞送治療藥物。但基于競品相繼取得重大進展而ASC06技術(shù)特點相對過時，可能無法達到預(yù)期的市場競爭優(yōu)勢，歌禮計劃開發(fā)另一品種ASC61（一種PD-L1口服小分子抑制劑）來取代ASC06，并將研發(fā)資源進行重置分配到ASC61項目。截止2023年6月，ASC06已由其許可人Alnylam Pharmaceuticals,Inc于美國完成了I期臨床，但尚未在中國進行IND注冊申請。

       ASC09是一種HIV蛋白酶抑制劑候選藥物，臨床用于治療HIV1型感染，同適應(yīng)癥的替代產(chǎn)品（HIV融合抑制劑）已在中國推出上市并成為主流。盡管ASC09是同類最 佳的HIV蛋白酶抑制劑，但融合抑制劑較蛋白酶抑制劑總體上表現(xiàn)出更佳的有效性、安全性和耐藥性。ASC09不再有臨床優(yōu)勢和市場競爭優(yōu)勢，歌禮決定終止ASC09的開發(fā)。該品種全球最高階段為臨床II期，中國為臨床I期。

       圖2 歌禮主要管線產(chǎn)品最新狀況（公告日期）

       圖片來源：歌禮官網(wǎng)

       綜上可以看到，ASC06和ASC09兩個項目雖然適應(yīng)癥不同、技術(shù)不同，但項目終止的原因都是現(xiàn)有品種所在技術(shù)領(lǐng)域自身的天花板所致。即使最終上市，未來市場兌現(xiàn)的風(fēng)險系數(shù)也可以預(yù)見。

       其次，雖然公司管線已進行適應(yīng)癥聚焦，但產(chǎn)品數(shù)量及層次仍然較豐富，尤其是臨床項目。ASC06和ASC09的開發(fā)勢必牽扯過多資源，適時砍掉無可厚非。

       再者，創(chuàng)新藥項目門檻正在快速提高，立項階段的“弱勢競爭”，已幾乎變成了當(dāng)下資本市場的不可兌現(xiàn)。項目立項以及立項階段的環(huán)境分析是關(guān)鍵。

       03

       案例分析

       沃森生物子公司：終止重組EV71疫苗研發(fā)

       2022年6月，云南沃森生物發(fā)布公告稱，經(jīng)公司和上海澤潤詳細論證，決定終止重組EV71疫苗的臨床研究工作。

       圖3 沃森生物公告

       圖片來源：沃森生物

       沃森生物控股子公司上海澤潤生物科技有限公司研發(fā)的重組腸道病毒71型病毒樣顆粒疫苗（畢赤酵母）（即重組EV71疫苗）于2019年6月收到國家藥品監(jiān)督管理局批準的《臨床試驗通知書》，后上海澤潤針對本疫苗的臨床開展了相關(guān)研究工作，主要用于預(yù)防因EV71病毒感染導(dǎo)致的手足口病。

       根據(jù)國內(nèi)手足口病流行趨勢的演變情況，近年來，我國手足口病發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢，在某些地方的特定時期內(nèi)，柯薩奇病毒A16型（CA16）、A6型和A10型已逐漸成為手足口病的主要致病毒株。重組EV71疫苗對于上述引起手足口病的病原體CA16、CA6和CA10不具有預(yù)防作用，繼續(xù)研發(fā)單價的重組EV71疫苗的經(jīng)濟效益和社會效益逐漸降低。同時，目前國內(nèi)已有三家EV71滅活疫苗獲批上市，還有多家企業(yè)在研，該產(chǎn)品未來的市場競爭激烈。

       圖4 國內(nèi)EV71疫苗上市企業(yè)

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       公告發(fā)布時，上海澤潤正值多個產(chǎn)品陸續(xù)進入臨床研究的關(guān)鍵時期。據(jù)悉，上海澤潤調(diào)整產(chǎn)品整體戰(zhàn)略，將集中優(yōu)勢資源推進雙價HPV疫苗WHO PQ預(yù)認證、9價HPV疫苗臨床研究、重組新冠疫苗海內(nèi)外臨床研究等，決定終止重組EV71疫苗的臨床研究工作。

       圖5 上海澤潤公開的在研項目

       圖片來源：上海澤潤官網(wǎng)

       重組EV71疫苗的臨床獲批時間為2019年。2016年我國發(fā)布的《腸道病毒71型滅活疫苗使用技術(shù)指南》顯示，2008-2015年全國實驗室診斷病例中，EV71、CV-A16和其他腸道病毒陽性比例分別為44%、25%和31%；輕癥、重癥和死亡等不同嚴重程度病例中EV71構(gòu)成比分別為40%、74%和93%。重組EV71疫苗項目終止公告指出“柯薩奇病毒A16型（CA16）、A6型和A10型已逐漸成為手足口病的主要致病毒株”，即流行病學(xué)發(fā)生了一定的變化。

       其次，2019年12月之后，新冠疫情全球爆發(fā)，人們的生活習(xí)慣因口罩發(fā)生了變化，流行病學(xué)進一步伴發(fā)生變化。

       2019年至今，國內(nèi)創(chuàng)新藥雨后春筍般的研發(fā)勢頭，也導(dǎo)致資本市場行為發(fā)生了變化。再者，現(xiàn)有市場已有3家上市品種及眾多在研競品…

       04

       結(jié)語

       因戰(zhàn)略調(diào)整、市場原因最終導(dǎo)致項目終止，上述2個案例僅僅是冰山一角。歌禮、沃森在國內(nèi)新藥研發(fā)行業(yè)中的地位可圈可點，尚且要面對主動終止項目的艱難抉擇，更何況很多初創(chuàng)公司的無奈。

       遵循科學(xué)規(guī)律、回歸藥物研發(fā)本源，臨床優(yōu)勢是新藥項目真正的試金石。目前國內(nèi)新藥市場已基本回歸產(chǎn)品自身的好壞。由果溯因，項目之所以市場前景差，更多的是立項之初很多事情沒有想清楚，疏于對新藥項目的頂層設(shè)計、環(huán)境分析，從而導(dǎo)致后期臨床巨額投入過程中的前景渺茫、騎虎難下、壯士斷腕...

       上述2個案例，一定程度上算得上是成熟項目，立項之初已具備較豐富的確定性。而今，隨著新藥賽道的卷，以及國內(nèi)Better和FIC的要求，很多項目在立項之初，將面臨更多的不確定性。對于這種不確定性的判斷，不僅依靠項目負責(zé)人的眼光，也需要對眾多假設(shè)進行預(yù)判，以及時止損。

       老樹發(fā)新枝已經(jīng)很難，如何尋找解決臨床問題、獲得臨床優(yōu)勢、贏得未來市場的新藥，將是項目研發(fā)人員的未來路...

       參考資料：中國臨床藥理學(xué)雜志第38卷第22期2022年11月(總第372期).DOI:10.13699/j.cnki.10 01－6821.2022.22.025