近日，華東醫(yī)藥子公司杭州中美華東制藥有限公司收到NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊證書》，其申報的利拉魯肽注射液肥胖或超重適應(yīng)癥的上市申請獲得批準(zhǔn)，商品名為利魯平。
利拉魯肽原研由諾和諾德開發(fā)，最早于2009年在歐盟上市，用于II型糖尿病的治療，成為全球首 款每日一次的人胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。2014年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了利拉魯肽超重或肥胖的新適應(yīng)癥，開辟了 GLP-1RA 用于超重、肥胖治療的先河。
支持其用于成年人肥胖治療的安全有效的數(shù)據(jù)，主要來自3項 Ⅲ 期臨床試驗。結(jié)果提示，60% 的肥胖癥患者注射利拉魯肽后體重下降5%，而三分之一患者體重的降幅能達(dá)到10%。
此次利魯平的獲批，使GLP-1這一靶點再次闖入人們的視野。目前除了已紅得發(fā)紫的司美格魯肽外，國內(nèi)外還有哪些新生力量？
GLP-1的前世今生
早在20世紀(jì)60年代，研究者們在進(jìn)行糖尿病研究時發(fā)現(xiàn)：口服葡萄糖的促胰島素分泌作用明顯強(qiáng)于靜脈注射葡萄糖，這提示腸道可能存在能夠促進(jìn)胰島素分泌的某種物質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)即是由小腸上皮細(xì)胞中的L細(xì)胞分泌的一種降糖激素（即腸促胰素），其主要成分是GLP-1，它所刺激的胰島素分泌量約占全部胰島素分泌量的50%～70%。
經(jīng)過艱難探索，本世紀(jì)初，研究者們克服了天然GLP-1在體內(nèi)半存在時間短的難題，研發(fā)出可供臨床藥用的GLP-1RA。它具有與體內(nèi)天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，但作用維持時間明顯延長。而且GLP-1RA的降糖作用是葡萄糖依賴性的，當(dāng)血糖濃度低于4-5mmol/L時，它就不再發(fā)揮作用，因此，低血糖的風(fēng)險很低。
目前，我國上市的GLP-1RA根據(jù)作用維持時間，分為：短效制劑：如貝那魯肽、艾塞那肽等；中效制劑：如利拉魯肽、利司那肽等；長效制劑（每周打一次）：有司美格魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽微球等。
其中利拉魯肽和司美格魯肽同為諾和諾德的明星產(chǎn)品。根據(jù)諾和諾德 2022 年財報，糖尿病和肥胖癥治療領(lǐng)域銷售增長29%，至1564 億丹麥克朗；肥胖癥治療領(lǐng)域增長更高達(dá)101%。
總之，從利拉魯肽到現(xiàn)象級產(chǎn)品司美格魯肽，GLP-1RA的研發(fā)已是一片紅海。在這片紅海中，新生力量的效果如何？
禮來：Retatrutide
Retatrutide是禮來研發(fā)的一款葡萄糖依賴性胰島素性多肽（GIP），GLP-1和胰高血糖素（GCG）三重受體激動劑。在近日公布的Retatrutide在肥胖患者中的II期臨床試驗結(jié)果顯示，在338例平均BMI（體質(zhì)指數(shù)）= 37.3 kg/m2的患者中，所有劑量水平的Retatrutide組均顯示出較好的減重效果：
24周時，Retatrutide組平均體重變化分別為：1 mg 組 -7.2%，4 mg 組為 -12.9%，8 mg 組為 -17.3%，12 mg 組為 -17.5%；48 周時，Retatrutide組平均體重變化分別為：1 mg 組 -8.7%，4 mg 組為 -17.1%，8 mg 組為-22.8%，12 mg 組為 -24.2%。12 mg 組受試者體重平均降低 26 kg。常見不良反應(yīng)為輕至中度的胃腸道反應(yīng)。
Retatrutide的減重幅度可與減重手術(shù)相媲美。
先為達(dá)：Ecnoglutide（XW003）
Ecnoglutide是先為達(dá)生物研發(fā)的具有偏向性的新型長效GLP-1受體激動劑，經(jīng)優(yōu)化后提高了生物活性，降低了生產(chǎn)成本。
在一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽的II期臨床研究中，評估了Ecnoglutid與利拉魯肽在澳大利亞和新西蘭成年肥胖癥患者中的減重療效。受試者隨機(jī)接受每周一次皮下注射目標(biāo)劑量為1.2mg、1.8mg、2.4mg的Ecnoglutide或每天一次皮下注射3.0mg利拉魯肽治療。結(jié)果顯示，治療26周后，Ecnoglutid 從低到高三個劑量組的受試者體重分別較基線降低11.5%、11.2%和14.7%，而利拉魯肽3.0mg組的受試者體重較基線降低8.8%。
在一項于中國成年超重或肥胖患者中進(jìn)行的臨床研究中，受試者接受每周一次皮下注射1.8mg、2.4mg的Ecnoglutide或安慰劑治療。
結(jié)果顯示，在治療14周時，Ecnoglutide組受試者體重較基線降低8.9%至9.5%，安慰劑組則為0.87%（P<0.0001）。在開放治療延長期間，Ecnoglutide組受試者體重繼續(xù)下降，在26周時達(dá)到13.2%至15.0%的降幅。
另外，先為達(dá)于今年年初啟動了Ecnoglutide中國III期注冊臨床試驗的患者招募，預(yù)計將于2024年獲得頂線數(shù)據(jù)。
恒瑞醫(yī)藥：HRS-7535，HRS9531
恒瑞醫(yī)藥近日公布了其口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP雙受體激動劑（HRS9531）臨床I期數(shù)據(jù)。
HRS-7535的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在單劑量爬坡（SAD）和多劑量爬坡（MAD）部分各24例，MAD治療29天體重下降4.38kg。
HRS9531的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在SAD部分，受試者體重呈劑量依賴性減輕，第8天時8.1mg組的平均減輕體重3.8kg（4.9%）；在MAD部分，4周后0.9-5.4mg組的平均體重減輕4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg組減重幅度最大，達(dá)到8.0kg（10.0%）。
恒瑞管線中GLP-1類產(chǎn)品頗為豐富，除HRS-7535和HRS9531外，長效胰島素+GLP-1類似物HR17031、GLP-1R激動劑諾利糖肽、口服GLP-1藥物HRS-7535片和GCGR抗體/GLP-1融合蛋白SHR-1816也已進(jìn)入臨床階段。
在此次利拉魯肽獲批以前，國內(nèi)減肥藥市場只有奧利司他獲得批準(zhǔn)。國內(nèi)減肥藥市場規(guī)模從2016年不到3億元增長到2020年的19億元，復(fù)合年增長率為 64.6%。預(yù)計到2030年將達(dá)到人民幣149億元。
包括原研在內(nèi)，此前國內(nèi)均無GLP-1RA產(chǎn)品在國內(nèi)獲批減重適應(yīng)癥。此次華東醫(yī)藥奪得先發(fā)優(yōu)勢，有望搶占更多市場份額。而GLP-1RA的新生力量也在迅速崛起，未來誰能成為下一個爆款，我們且行且看。
參考：
1. 黃世杰.利拉魯肽用于減肥的Ⅲ期臨床試驗獲得陽性結(jié)果[J].國際藥學(xué)研究雜志,2014,41(4):428-428.
2. https://www.prnasia.com/story/409113-1.shtml.
3.https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=20012.
4.https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/page.php?page=IntHtml&project=ADA23&id=789.
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