近日，國家發(fā)改委發(fā)布關于《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導目錄（2023年本，征求意見稿）》（以下簡稱《目錄》）公開征求意見的公告，時隔近5年后在《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導目錄（2019年本）》的基礎上進行更新，此次征求意見的截止時間為8月14日。

       《目錄》覆蓋醫(yī)藥、衛(wèi)生健康、養(yǎng)老與托育服務等五十余個領域的相關技術、裝備及產(chǎn)品等。其中提到，新型藥物制劑技術是醫(yī)藥關鍵核心技術開發(fā)與應用的方向之一。可見微球制劑、透皮貼劑、納米脂質(zhì)體等復雜制劑已上升到國家產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的政策鼓勵方向。今天我們主要來聊一聊透皮貼劑。

       透皮貼劑的定義與優(yōu)勢

       作為人體最大的器官，成年人的皮膚面積可達2m2，經(jīng)皮膚給藥后，藥物會滲入皮膚各層或進入體循環(huán)產(chǎn)生局部或全身治療作用。產(chǎn)生全身治療作用的經(jīng)皮給藥稱為透皮給藥系統(tǒng)（TDDS），是僅次于口服和注射的第三大給藥系統(tǒng)。

       與口服或注射劑型相比，TDDS是一種非侵略性的給藥形式，具有以下優(yōu)勢：可避免肝 臟首過效應、避免藥物在胃腸道降解、延長有效作用時間及穩(wěn)定血藥濃度，降低毒副反應；相對于口服藥物，TDDS會降低肝 臟等器官的損害，用藥更加安全；同時，可提高患者依從性，尤其是改善一些自主行為不受控制的患者采用傳統(tǒng)給藥方式困難大、風險高的情況。

       目前國內(nèi)外對透皮貼劑的稱謂尚無明確統(tǒng)一的叫法，據(jù)不完全統(tǒng)計，國外已獲批的透皮貼劑名稱包括 Transdermal patch、Patch、Film、Tapes等。在我國，包括透皮貼劑、透皮貼片、貼片、緩釋貼片等。

       2020 年版《中華人民共和國藥典》<0121>貼劑項下，將透皮貼劑定義為用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過皮膚進入血液循環(huán)系統(tǒng)起全身作用的貼劑。

       《美國藥典》通則<1151> pharmaceutical dosageforms項下，將透皮給藥系統(tǒng)(transdermal deliverysystems) 定義為用于皮膚能將藥物透過皮膚真皮層達到全身作用的給藥途徑。

       透皮貼劑的研發(fā)概況

       20世紀70年代，東莨菪堿透皮貼獲FDA批準上市，開啟了現(xiàn)代化TDDS之路。1995年，Iomed公司采用離子導入技術生產(chǎn)利多卡因和腎上腺素的復方制劑，用于局部皮膚鎮(zhèn)痛；2006年，F(xiàn)DA批準了第一個用于治療抑郁癥的透皮貼劑－司來吉蘭，其可以減緩酪胺引起的高血壓危象，增強藥效的同時，可持續(xù)釋藥長達24小時；2007年，F(xiàn)DA批準上市了首 個治療帕金森氏癥的透皮貼劑－羅替戈汀，可維持穩(wěn)定的血藥濃度達24小時；2019年，日本Sumitomo Dainippon Pharma精神領域用藥Lonasen Tape獲批在日本上市，此貼劑有助于提高精神分裂癥患者的藥物依從性，且具有良好的耐受性和有效性，在血液中藥物濃度可穩(wěn)定保持24小時。

       迄今為止，TDDS的發(fā)展經(jīng)歷了三代，第一代TDDS非常依賴于藥物的屬性，只有低分子量、親脂、低劑量的藥物才能作為候選藥物；第二代TDDS中應用了促透增強技術，其中包括了使用化學促進劑、離子導入等，這些技術使得一些親水性的藥物具有透過皮膚的能力，從而被開發(fā)成TDDS；第三代TDDS利用了微針、超聲、微晶磨皮等技術，使得大分子藥物甚至是疫苗具有了皮膚透過能力，而成功開發(fā)了具有潛在價值的TDDS新產(chǎn)品。

       目前全球已有數(shù)十種透皮貼劑獲批上市，適應癥主要集中在精神神經(jīng)，抗炎鎮(zhèn)靜等領域。隨著技術的發(fā)展創(chuàng)新，透皮貼劑在心血管、代謝類疾病、老年癡呆、抑郁癥等領域會獲得更加廣泛的發(fā)展。據(jù)愛爾蘭市場研究機構(gòu)ResearchandMarkets預計，到2024年底全球透皮給藥市場將達到73.58億美元。

       從貼劑類型來看，美國的貼劑主要為patch貼片（包括創(chuàng)新patch和仿制patch），Duragesic（芬 太 尼貼片）、Exelon（卡巴拉汀貼片）、Lindoerm（利多卡因貼片）等重磅藥物相繼推出；日本主要為創(chuàng)新凝膠膏藥，以消炎鎮(zhèn)痛巴布膏為主，如久光制藥的酮洛芬巴布膏、洛索洛芬鈉巴布膏等。而國內(nèi)的貼劑78%為傳統(tǒng)中藥貼劑，化藥仿制貼劑占少數(shù)。國內(nèi)透皮制劑研發(fā)主要集中在精神神經(jīng)和抗炎鎮(zhèn)痛領域。比如右美托咪定（鎮(zhèn)靜）、格拉司瓊（化療惡心嘔吐）以及利斯的明等。在研發(fā)方面，國內(nèi)透皮貼劑專利申請人也是外資企業(yè)占主導（64.2%），國內(nèi)企業(yè)僅占少數(shù)?？梢钥闯鰢鴥?nèi)透皮貼劑研發(fā)仍落后，待挖掘潛力巨大。

       透皮貼劑開發(fā)，促滲技術是關鍵

       藥物作為外源性物質(zhì)，需要通過經(jīng)皮吸收才能進入體內(nèi)，由于皮膚屏障的存在，特別是角質(zhì)層的存在，大多數(shù)藥物無法直接透過皮膚進入體內(nèi)，在生物利用度上透皮貼劑很難與其他制劑相同，這就在一定程度上限制了透皮貼劑的發(fā)展。在透皮貼劑的開發(fā)策略上，促滲技術是關鍵。

       常用的物理促滲技術包括電穿孔、離子導入法以及超聲導入法等。

       化學滲透促進劑則是透皮貼劑常用的促滲方法，原理一般是通過削弱角質(zhì)層的屏障作用從而增強藥物的滲透能力?；瘜W滲透促進劑可以進入到角質(zhì)層，并與其成分相互作用，暫時降低角質(zhì)層的屏障作用，而不會對細胞造成重大損害。

       另外，近年來新型載體在促滲環(huán)節(jié)的運用大大提高了透皮貼劑的研發(fā)進展。新型載體可以提高藥物的溶解度、改變藥物的結(jié)構(gòu)或使用特定結(jié)構(gòu)包裹藥物，從而增強增強藥物透過皮膚的能力，使更多的藥物能夠開發(fā)成透皮貼劑。常見的透皮貼劑載體有立方納米載體、脂質(zhì)體、微針等。

       其中立方納米載體促進藥物滲透的機制可能是它可以擾亂皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的有序性，提高皮膚角質(zhì)層流動性，促進藥物滲透；脂質(zhì)體是由兩親分子組成的具有雙層構(gòu)象的囊泡，具有較高的親水性和親脂性，能改善難溶性和大分子藥物經(jīng)皮遞送；微針穿透皮膚角質(zhì)層進入皮膚后則可形成微小孔道，藥物通過這些微小孔道進入皮膚，從而達到促進經(jīng)皮滲透的效果。

       國內(nèi)企業(yè)透皮給藥研發(fā)道阻且長

       多年來，透皮給藥系統(tǒng)不斷更新迭代，已成為口服及注射之外第三大給藥系統(tǒng)，也成為醫(yī)藥行業(yè)廣大科研人員的研究熱點，同時也為患者提供了一種新的治療選擇。我國在這一領域發(fā)展相對滯后，不過已越來越受國家關注。2018年，國家統(tǒng)計局公布了《戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)分類(2018)》，在生物醫(yī)學工程產(chǎn)業(yè)領域，透皮和粘膜給藥制劑新劑型工藝技術基礎研究被列入重點產(chǎn)品和服務。

       目前，本土企業(yè)泰德制藥、綠葉制藥、湖南九典、河南羚銳等均有化藥透皮制劑布局。

       泰德制藥屬龍頭企業(yè)，所生產(chǎn)的氟比洛芬凝膠貼膏、氟比洛芬巴布膏產(chǎn)品是骨科關節(jié)炎及各種疼痛治療的常用藥物，2018年推出的利多卡因凝膠貼膏更是填補國內(nèi)神經(jīng)病理性疼痛領域貼劑的空白。

       綠葉制藥的利斯的明透皮貼劑于2020年6月獲國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療輕中度阿爾茨海默?。ê喎Q AD），目前已在全球20多個國家上市銷售，市場表現(xiàn)良好。該透皮貼劑由綠葉集團德國子公司Luye Pharma AG的透皮貼劑研發(fā)平臺開發(fā)。憑借在透皮釋藥領域領先的研發(fā)實力、一流的制造技術，Luye Pharma AG長期為全球客戶提供透皮貼劑的一站式服務平臺。

       湖南九典于今年3月宣布，其酮洛芬凝膠貼膏獲得國家藥監(jiān)局下發(fā)的藥品注冊證書，這也是該品種的國內(nèi)首仿。酮洛芬凝膠貼膏于1988年由久光制藥株式會社在日本上市，主要用于關節(jié)和肌肉抗炎鎮(zhèn)痛，一度風靡全球。

       河南羚銳的2類改良型新藥鹽酸多奈哌齊透皮貼片，用于治療輕、中度阿爾茨海默病，目前已經(jīng)進入臨床試驗階段。多奈哌齊是六氫吡啶類氧化物，是第二代可逆轉(zhuǎn)中樞乙酰膽堿抑制劑?？诜嗄芜啐R直接作用于消化道，藥物吸收的不穩(wěn)定會造成循環(huán)系統(tǒng)中藥物濃度的波動。而透皮貼劑則可以避免口服頻繁給藥，藥物經(jīng)皮遞送，長時間維持穩(wěn)定的血藥濃度，并且不經(jīng)消化道吸收避免了相關副作用的產(chǎn)生。

       整體上，我國企業(yè)在透皮貼劑的研發(fā)上雖滯后，但也取得了一定成績。另外在上游原輔料、制藥裝備等方面，國內(nèi)企業(yè)還存在諸多技術難點待攻克，當前仍以進口為主。不過我們相信隨著國內(nèi)醫(yī)藥水平的不斷提高，貼劑使用材料的進展與突破，以及開發(fā)力度的加強，未來透皮貼劑將在國內(nèi)得到突破性的進展。

       參考來源

       涂曄，王冬，肖永恒等.透皮貼制劑及研究進展[J]，藥學實踐雜志，2015,28（3）：161-1.

       王朋林,鄭玲,張素梅,寧長申,菅復春.藥物透皮劑及促滲方法研究概況[J].動物醫(yī)學進展,2020,41(01):112-116.DOI:10.16437/j.cnki.1007-5038.2020.01.017.

       劉孟斯, 姜典卓, 岳志華, 周譽. 國內(nèi)外透皮貼劑申報上市進展及藥學研究探討[J]. 沈陽藥科大學學報,2021,38(08):866-869.

       由春娜,宋宗華,張啟明,李又欣,劉萬卉. 透皮貼劑仿制藥研發(fā)和監(jiān)管考量[J]. 中國新藥雜志,2020,29(24):2801-2808.