放眼全球，慢性病藥物是各大藥企必爭之地。
一款優(yōu)秀的慢性病藥物，就是一臺永動的印鈔機。因為從商業(yè)角度出發(fā)，慢性病治療藥物的商業(yè)模式極 佳。
首先，大部分慢性病的患者規(guī)模足夠大。不管是我們是熟知的阿爾茲海默癥，還是“三高”，都是如此；
其次，患者用藥周期極長。慢性疾病意味著無法被治愈，因此患者都需要長期服藥。
患者規(guī)模足夠大*用藥周期足夠長，勢必會催生極大的市場。
高血壓領(lǐng)域就是如此。諾華1996年獲批上市的纈沙坦，2010年銷售峰值達60.5億美元；輝瑞1992年獲批上市的氨氯地平，年銷售峰值曾接近50億美元。
市場規(guī)模巨大，慢性病藥物大戰(zhàn)自然從未停歇。而隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，“game changer”似乎也會不斷迭代。如今，在高血壓市場，RNAi藥物就被寄予厚望。
核心原因在于，RNAi藥物有望實現(xiàn)半年甚至更長時間的給藥周期，大大提高患者的依從性。
巨頭已經(jīng)開始押注。7月24日，Alnylam宣布已與羅氏達成戰(zhàn)略合作，開發(fā)和商業(yè)化Alnylam用于治療高血壓的RNAi治療藥物zilebesiran。
Alnylam除了獲得3.1億美元的預(yù)付款，還有分成和各種里程碑款，整體交易額最高超30億美元。
不管最終臨床結(jié)果如何，這都意味著，一個新的時代正在降臨。
超級市場的突圍方向
對于大部分慢性病來說，并非無藥可治。我們熟知的高血壓領(lǐng)域，就擁有諸多治療手段，比如諾華的纈沙坦、輝瑞的氨氯地平，以及拜耳的硝苯地平等等，都是常用的降壓藥，且各個都曾是重磅炸 彈。
只是，這個超級市場近年來有些“out”，并沒有出現(xiàn)什么新的研發(fā)進展。
迄今為止，降壓藥仍主要是鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體腦咖啡肽酶抑制劑這些老面孔。
而這些機制的降壓藥，大多都已過了專利期，市場份額被仿制藥企瓜分殆盡。但這并不意味著，高血壓市場沒有突圍空間。
原因在于，高血壓市場當(dāng)前的用藥主要為日服，這由此引發(fā)了兩個問題：
其一，依從性較差。因為需要每天服用，部分患者因為接受度等各種原因?qū)е拢瑫?dǎo)致用藥不及時。
其二，難以較好地控制波峰、波谷。血壓在白天和晚上之間會有起伏，現(xiàn)有用藥會在一定時間內(nèi)被降解，因此難以較好地控制全天血壓，這也由此引發(fā)各類安全事件。
這兩個問題會導(dǎo)致，一些患者服藥后也未必能達到理想的降壓效果。
實際上，這部分群體并不在少數(shù)。根據(jù)Alnylam發(fā)表的論文研究，大約有一半的高血壓患者沒有達到指南推薦的血壓指標。這也是zilebesiran誕生的由來。
半年給藥一次的超長降壓藥
可以說，在解決高血壓藥物現(xiàn)有的問題上，RNAi治療藥物是一個超級小能手。這還要從其機制說起。
所謂RNA干擾，是一種生物過程。眾所周知，在我們?nèi)梭w內(nèi)，各類蛋白質(zhì)是能夠左右表象的物質(zhì)，例如抗原、激素，而控制人類蛋白質(zhì)生成的，則是“核酸（DNA或RNA）”。
導(dǎo)致人類生病的元兇，也正是這些能夠左右表象物質(zhì)?，F(xiàn)有的藥物治療，也主要是針對這些物質(zhì)。但RNA干擾療法不同，其將治療節(jié)點前移：
通過雙鏈RNA中的siRNA抑制因子，令疾病編碼代蛋白質(zhì)的基因沉默，從而避免疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的生成，更早一步發(fā)揮作用。
這也正是RNA干擾療法的魅力所在?；氐絲ilebesiran身上，它是一種靶向血管緊張素原(AGT)的研究性RNAi療法。
在我們?nèi)梭w中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活，會導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。AGT則是該系統(tǒng)的上游前體，對激活RAAS系統(tǒng)起著重要作用。
因此，zilebesiran通過抑制肝 臟內(nèi)AGT的合成，從而可能持久減少AGT蛋白，并最終減少血管收縮劑血管緊張素的產(chǎn)生，起到降壓的作用。
這在zilebesiran的1期臨床中，已經(jīng)得到了初步驗證。
該臨床實驗數(shù)據(jù)顯示，zilebesiran具有持久有效的特點。在單劑≥200mg zilebesiran給藥后，實現(xiàn)了24小時周期內(nèi)持續(xù)持久的血壓降低，且效果持續(xù)長達6個月；
在800mg劑量下，zilebesiran治療在第6個月使得收縮壓和舒張壓分別平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。
并且，與現(xiàn)有療法具有1+1大于2的潛力。該臨床亞組顯示，其厄貝沙坦聯(lián)合用藥可以增強接受zilebesiran治療后的血壓變化。
更重要的是，該臨床實驗顯示zilebesiran具有較高的安全性，雖然大部分患者都有觀察到輕微的注射部位反應(yīng)，但沒有觀察到低血壓、高鉀血癥或需要干預(yù)的腎功能惡化事件。
盡管這些還只是小樣本的早期數(shù)據(jù)，但半年給藥一次已經(jīng)打開了zilebesiran的想象空間。也正因此，羅氏選擇投入重金，以獲得入場券。
很快，zilebesiran將會帶來更多數(shù)據(jù)。
目前，zilebesiran正在KARDIA II期臨床項目中評估zilebesiran的安全性和有效性，包括作為單藥治療(KARDIA-1)，以及與標準治療降壓藥物聯(lián)合用藥(KARDIA-2)，Alnylam預(yù)期在2023年中期和年底報告這些試驗的結(jié)果。
若結(jié)果出色，無疑將會進一步增加市場對于RNAi藥物在高血壓領(lǐng)域的預(yù)期。這無疑將會進一步增加，RNAi藥物在慢性病市場的預(yù)期。
在zilebesiran之前，RNAi藥物的潛力已經(jīng)在降壓藥領(lǐng)域得到了證實。
2014年，Alnylam將靶向PCKS9的RNAi藥物Inclisiran推入臨床。這一藥物能夠特異性結(jié)合PCSK9蛋白的mRNA前體，導(dǎo)致其降解從而抑制PCSK9的表達，使得血漿LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。
Inclisiran最大的優(yōu)勢在于給藥頻率，此前他汀類藥物需要每天服用，PCSK9單抗需要間隔2-6周注射，而Inclisiran每年僅需兩針。
2020年Inclisiran獲批上市。鑒于依從性優(yōu)勢，2022年Inclisiran收入大漲833%，全年營收達1.12億美元。
毫無疑問，一場不同于以往的療效、依從性等方面的綜合競爭，正在慢性病領(lǐng)域上演，不僅是高血壓、高血脂領(lǐng)域，甚至包括阿爾茲海默癥藥物市場。根據(jù)Alnylam等要求的研究來看，RNAi同樣有望給阿爾茲海默癥患者，帶來更快速、持久的治療方案。
憑借極為顛覆的力量，RNAi正在以驚人的速度，追趕醫(yī)藥巨頭們建立的優(yōu)勢。當(dāng)RNAi遇上慢性病，一個新的時代就這樣開啟了。
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