自身疾病領(lǐng)域，藥王的迭代從未終止。

       現(xiàn)任藥王修美樂(lè)因?yàn)閷?zhuān)利問(wèn)題日薄西山，艾伯維管線中，另一款“藥王”爭(zhēng)奪者IL-23抑制劑瑞莎珠單抗則已經(jīng)呼之欲出。

       2022年銷(xiāo)售額已達(dá)51億美元，表現(xiàn)如日中天的瑞莎珠單抗，是艾伯維寄予厚望的下一款“藥王”，是填補(bǔ)修美樂(lè)空缺的種子選手。

       得益于機(jī)制優(yōu)勢(shì)，白細(xì)胞介素-23（IL-23）抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的天花板，超乎想象。

       全球多款I(lǐng)L-23抑制劑，依靠銀屑病適應(yīng)癥均取得了極為亮眼的表現(xiàn)。如今，IL-23抑制劑的適應(yīng)癥探索之旅還在繼續(xù)，前景自然也會(huì)更加樂(lè)觀。

       不過(guò)，有人歡喜有人落寞。

       對(duì)IL-23抑制劑領(lǐng)域虎視眈眈的巨頭不在少數(shù)，但并非所有人都能脫穎而出，阿斯利康就成了落寞者。

       6月1日，阿斯利康宣布退出IL-23抑制劑之爭(zhēng)。原因不是有效性問(wèn)題，也不是安全性缺陷，而是競(jìng)爭(zhēng)格局原因。

       這也預(yù)示著，IL-23抑制劑領(lǐng)域的淘汰賽已經(jīng)開(kāi)始。阿斯利康的退出，對(duì)于參與其中的國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，或許也要打起精 神了。

       “關(guān)鍵啟動(dòng)者”的狂想曲

       IL23 是自身免疫疾病的“關(guān)鍵啟動(dòng)者”。

       其主要由樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)，在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中處于更上游的位置，因此可能會(huì)造成嚴(yán)重的免疫級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。

       例如，在銀屑病發(fā)病機(jī)制中，當(dāng) IL23過(guò)度產(chǎn)生時(shí)會(huì)促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致人體陷入“細(xì)胞因子增加——角質(zhì)活化——活化的角質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞因子增加”的無(wú)限循環(huán)。

       因此，阻斷IL23是自身免疫病的重要治療方法。在實(shí)際應(yīng)用中，它也展現(xiàn)了極為突出的潛力。在銀屑病領(lǐng)域，得益于上游機(jī)制的天賦，其相較于其下游的IL-17抑制劑，擁有效果更好、依從性更高的特點(diǎn)。

       治療效果方面，強(qiáng)生的古塞奇尤單抗力挫IL-17抑制劑領(lǐng)域的大哥：諾華的司庫(kù)奇尤單抗。

       在頭對(duì)頭司庫(kù)奇尤單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，48周后，古塞奇尤單抗組銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)減少90%患者比例(PASI 90反應(yīng))為84%（451/534），而司庫(kù)奇尤單抗組達(dá)到PASI 90的患者比例為70%（360/514）。

       依從性方面，使用IL-17抑制劑司庫(kù)奇尤單抗的患者需要一年給藥16次，而IL-23抑制劑古塞奇尤單抗一年只需給藥6次。

       效果更好、依從性更佳，使得IL-23抑制劑在不斷蠶食IL-17抑制劑的市場(chǎng)。當(dāng)然，IL-23抑制劑不會(huì)局限在銀屑病領(lǐng)域，在克羅恩病等領(lǐng)域也展現(xiàn)了極為突出的想象空間。

       IL-23主要在腸道中表達(dá)，對(duì)維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，在過(guò)度表達(dá)時(shí)會(huì)造成腸道炎癥。所以IL-23抑制劑對(duì)克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎也具有明顯療效。

       總的來(lái)說(shuō)，基于適應(yīng)癥廣泛，給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)，療效更優(yōu)，以古塞奇尤單抗為代表的IL-23抑制劑迅，在自身免疫疾病藥物領(lǐng)域的地位逐步凸顯。

       海外藥企的層層卡位

       過(guò)去二十年，IL-23一直是海外大藥廠的重要戰(zhàn)場(chǎng)。

       截至目前，全球已有5款I(lǐng)L-23抑制劑獲批上市，其中最早上市的是強(qiáng)生的烏司奴單抗，于2008年獲批。

       當(dāng)然，海外藥企并沒(méi)有陷入同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，而是不斷將IL-23抑制劑的研發(fā)推向新的高度。

       IL-23由p19亞基和p40亞基共同組成，其中p40亞基由IL23和IL12共享，因此靶向p40亞基的效果會(huì)更差。

       強(qiáng)生的烏司奴單抗就是靶向IL-23的p40亞基，因?yàn)閷?duì)IL-23的靶向定位作用不夠精準(zhǔn)，臨床療效遜于諾華的司庫(kù)奇尤單抗。

       在二者頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，治療中重度銀屑病患者52周后，司庫(kù)奇尤單抗組PSAI 90的患者比例為73.3%，烏司奴單抗組達(dá)到PASI 90患者比例為59.8%。

       之后，強(qiáng)生推出了二代抑制劑古塞奇尤單抗，靶向IL-23獨(dú)有的p19亞基，屬于IL-23p19單抗。

       因?yàn)楣湃嬗葐慰沟呐R床療效和用藥間隔均優(yōu)于司庫(kù)奇尤單抗，二代抑制成為了IL-23抑制劑研發(fā)的主要方向，其余幾款上市藥物均為二代抑制劑。

       盡管強(qiáng)生的古塞奇尤單抗是二代抑制劑的開(kāi)創(chuàng)者，但成績(jī)最 好的卻是艾伯維的瑞莎珠單抗（risankizumab）。

       瑞莎珠單抗的臨床療效與古塞奇尤單抗相當(dāng)，但一年只需用藥4次，患者的依從性更高。

       在艾伯維的推廣下，瑞莎珠單抗的銷(xiāo)售額迅速上漲，去年銷(xiāo)售額為51.65億美元，超過(guò)了司庫(kù)奇尤單抗的47.88億美元。而古塞奇尤單抗去年的銷(xiāo)售額為26.68億美元，仍有不少的差距。

       面對(duì)二者的神仙打架，其他的IL-23抑制劑想要突破只能選擇更換適應(yīng)癥。如，禮來(lái)的Mirikizumab便是以潰瘍性結(jié)腸炎作為首 個(gè)適應(yīng)癥獲批上市的，對(duì)克羅恩病的研究也進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

       但強(qiáng)生和艾伯維也在迅速擴(kuò)張?jiān)擃I(lǐng)域的適應(yīng)癥：

       古塞奇尤單抗在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的研究均已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段；瑞莎珠單抗治療克羅恩病適應(yīng)癥已在美國(guó)和歐盟獲批，潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

       這讓一些想要進(jìn)入IL-23領(lǐng)域的藥企選擇了放棄。阿斯利康在今年6月公布，受競(jìng)爭(zhēng)格局影響，將終止IL-23抑制劑brazikumab的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，盡管其治療炎癥性腸病和克羅恩病均已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

       國(guó)內(nèi)藥企慢了一截

       與海外IL-23競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)進(jìn)入白熱化階段不同，國(guó)內(nèi)藥企的發(fā)展相對(duì)較為緩慢。

       目前，只有4家企業(yè)的IL-23抑制劑研發(fā)階段超過(guò)臨床。其中，康哲藥業(yè)引進(jìn)的IL-23抑制劑已經(jīng)上市，康方生物、信達(dá)生物、石藥集團(tuán)均處于臨床試驗(yàn)階段。

       慢了一截的國(guó)內(nèi)藥企要想突圍，必然會(huì)遭遇更多挑戰(zhàn)。

       首先就是海外藥企的IL-23抑制劑已進(jìn)軍國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，依靠醫(yī)保優(yōu)勢(shì)卡住身位。

       強(qiáng)生的古塞奇尤單抗于2019年在國(guó)內(nèi)獲批上市，并且在今年進(jìn)入了醫(yī)保，價(jià)格降為4571元/支，北京地區(qū)患者報(bào)銷(xiāo)后一年的使用費(fèi)用為5485.2元，比上市價(jià)格節(jié)省了16萬(wàn)元！

       而艾伯維的瑞莎珠單抗于7月6日申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)上市，如果后續(xù)也選擇降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，也將是有力的競(jìng)爭(zhēng)者。

       其次，國(guó)內(nèi)藥企IL-23抑制劑的臨床療效也有待考驗(yàn)。

       雖然康哲醫(yī)藥引進(jìn)的Tildrakizumab于今年5月已在國(guó)內(nèi)獲批上市，但其臨床療效不及古塞奇尤單抗。

       非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)顯示，治療中重度斑塊型銀屑病患者12周，PASI 75患者的比例為63%；古塞奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病患者12周PASI 75患者比例為85%。

       而康方生物的IL23抑制劑由于立項(xiàng)較早，跟隨的是強(qiáng)生第一代抑制劑烏司奴單抗，靶向IL-23的p40亞基，因此后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)有待驗(yàn)證。

       此外，海外藥企已經(jīng)開(kāi)始升級(jí)藥物的制劑形式。

       強(qiáng)生最近公布了口服IL-23抑制劑JNJ-2113的Ⅱb期臨床數(shù)據(jù)，各劑量組的治療中度至重度斑塊狀銀屑病的成年患者16周后，達(dá)到PASI 75/90/100的患者比例均高于安慰劑組；

       每天接受100 mg JNJ-2113兩次劑量組，達(dá)到PASI 75/90/100的患者比例最高，為78.6%、59.5%和40.5%。

       臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，并且以口服給藥的形式極大提高了患者的依從性，與注射劑藥物相比優(yōu)勢(shì)更明顯。目前，JNJ-2113在國(guó)內(nèi)也已經(jīng)申請(qǐng)上市。

       作為follow者的角色，國(guó)內(nèi)藥企在IL-23抑制劑領(lǐng)域的研發(fā)中，藥物靶點(diǎn)、臨床療效、制劑形式上均處于落后的階段，想要突破海外藥企的統(tǒng)治，顯然要加油了。