近日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（下稱《指導(dǎo)原則》）。文件細(xì)化了關(guān)于適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)、研發(fā)策略、臨床試驗(yàn)設(shè)計和評價、上市后研究等方面的具體要求。
其中，文件對于迭代疫苗臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)做了優(yōu)化。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這一優(yōu)化意味著國產(chǎn)HPV疫苗的上市進(jìn)程有望加速。
宮頸癌元兇：人乳頭狀瘤病毒
人乳頭狀瘤病毒（HPV）是一類雙鏈環(huán)狀DNA非包膜病毒，主要表達(dá)6個早期調(diào)控蛋白，包括復(fù)制蛋白（E1/E2/E4）和原癌蛋白（E5/E6/E7），以及2個晚期結(jié)構(gòu)蛋白：主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2。HPV主要通過性行為或密切接觸傳播。研究發(fā)現(xiàn)幾乎100%的宮頸癌、88%的肛門癌、65%~70%的陰道癌、50%的陰莖癌、40%以上的外陰癌等均與高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)。因此通過HPV疫苗接種能夠有效預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。
當(dāng)前人類一共發(fā)現(xiàn)了100余種HPV病毒分型，其中包括12種高危分型：16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59型。低危型HPV則主要誘發(fā)非惡性病變，其中90%的生殖器疣與6，11型HPV感染有關(guān)。
HPV疫苗研發(fā)現(xiàn)狀
接種HPV疫苗已被WHO建議為宮頸癌的一級預(yù)防方法，且被多個國家納入國家免疫計劃，具有顯著的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。
目前，全球商業(yè)化的HPV疫苗有三類：即二價HPV疫苗、四價HPV疫苗及九價HPV疫苗。HPV疫苗的“價”，即指它含有的病毒型別。“價”越高，能預(yù)防覆蓋到的HPV病毒亞型種類越多，保護(hù)率也就越高。
其中二價苗能夠覆蓋16和18型這兩個最主要的宮頸癌致病分型，可預(yù)防約70%的宮頸癌發(fā)生；四價苗在二價的基礎(chǔ)上增加了6和11型，雖然不會提升對宮頸癌的防護(hù)率，但卻能覆蓋90%的生殖器疣；九價苗在四價基礎(chǔ)上增加了5個高危分型（能覆蓋HPV6、11、16、18、31、32、45、52和58），能實(shí)現(xiàn)90%宮頸癌和90%生殖器疣的預(yù)防，被認(rèn)為是針對HPV的最有效疫苗。
國內(nèi)最早上市的HPV疫苗要追溯到2016年7月，GSK的二價苗“希瑞適”（ CERVARIX）成為第一款進(jìn)入中國市場的HPV疫苗。2017年5月和2018年4月，默沙東四價（即佳達(dá)修4，GARDASIL）和九價疫苗（佳達(dá)修9，GARDASIL9）分別在國內(nèi)獲批，由智飛生物獨(dú)家代理，由此也讓國內(nèi)HPV疫苗與國際同步。
近兩年，我國逐漸實(shí)現(xiàn)HPV疫苗的國產(chǎn)替代，先是萬泰生物的二價苗“馨可寧”于2019年末獲批，并于2020年5月上市。而后沃森生物的二價苗“沃澤惠”于2022年3月獲批，并于當(dāng)年5月上市。
值得一提的是，基于更廣泛的保護(hù)范圍，九價苗最受市場青睞，在國內(nèi)屬于稀缺品。尤其是2022年8月30日，國家藥監(jiān)局將默沙東的九價HPV疫苗（GARDASIL9）適應(yīng)人群從16-26歲拓展至9-45歲的女性，疫苗更難搶了。
由于過于火爆，默沙東產(chǎn)能跟不上，GARDASIL9長期處于供不應(yīng)求狀態(tài)。盡管早在2019年，默沙東投入了16.8億美元以擴(kuò)充產(chǎn)能，但依然杯水車薪。
那么此次《指導(dǎo)原則》的出臺，會不會緩解這一現(xiàn)狀呢？
《指導(dǎo)原則》首 發(fā)布
百億HPV疫苗市場或迎來大變局
據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計，自2016年中國首 款HPV疫苗獲批后，HPV疫苗的市場規(guī)模在2020年增至135億元，預(yù)計到2030年將達(dá)到690億元。預(yù)期九價HPV疫苗將在2030年的HPV疫苗市場中擁有最大的市場份額。在中國，目前只有不到1%的人口接種了HPV疫苗。即使考慮到HPV疫苗接種率的預(yù)期增長，預(yù)計到2025年，我國仍將有約2.34億9至45歲的女性未接種HPV疫苗，假設(shè)每人3劑，仍有7.02億劑的缺口。
巨大的供需缺口吸引了國內(nèi)大量企業(yè)加入HPV疫苗賽道。目前萬泰生物、瑞科生物、博唯生物、康樂衛(wèi)士、澤潤生物等公司的九價HPV疫苗都進(jìn)入到了臨床III期階段。
而在此次《指導(dǎo)原則》出臺前，國內(nèi)HPV疫苗研發(fā)并沒有一致的臨床試驗(yàn)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。參與HPV疫苗研發(fā)的企業(yè)要么參考已上市HPV疫苗公開披露的臨床研究方案，要么參考《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件，來進(jìn)行臨床研究方案的設(shè)計。此次《指導(dǎo)原則》的發(fā)布，是國家藥監(jiān)局首次針對HPV疫苗臨床試驗(yàn)做出官方指示，影響深遠(yuǎn)。
在《指導(dǎo)原則》里，關(guān)于臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)和免疫橋接試驗(yàn)的規(guī)定，將有助于部分國產(chǎn)九價HPV疫苗企業(yè)更快推進(jìn)臨床試驗(yàn)，甚至影響國產(chǎn)九價HPV疫苗的未來競爭格局。
在臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)方面，監(jiān)管部門對于迭代HPV疫苗的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)放寬了限制。此次指導(dǎo)規(guī)則有望推動HPV迭代疫苗的研發(fā)進(jìn)程。
在HPV持續(xù)感染過程中，首先會導(dǎo)致低級別鱗狀上皮內(nèi)病病變，接著進(jìn)階到高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，最后才有可能演變成宮頸癌。因?yàn)檫@一周期過長（超過10年時間），因此CIN2+病變（宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變二級及以上病變）成了替代標(biāo)準(zhǔn)。
一直以來，HPV疫苗研發(fā)過程中的保護(hù)效力數(shù)據(jù)，主要以CIN2+或?qū)m頸癌等組織病理學(xué)為終點(diǎn)。此次指導(dǎo)規(guī)則指出，若上一代疫苗采用公認(rèn)的組織病理學(xué)終點(diǎn)，符合上市要求，且試驗(yàn)疫苗經(jīng)藥學(xué)評估確屬迭代疫苗，則可按病毒學(xué)終點(diǎn)12個月高危型持續(xù)感染（PI12）申報上市，以縮短獲批上市的時間。
何為迭代疫苗呢？
根據(jù)《指導(dǎo)原則》，企業(yè)首次研發(fā)的HPV疫苗為第一代疫苗，迭代疫苗則是基于第一代疫苗研發(fā)平臺開發(fā)的疫苗。與第一代疫苗相比，迭代疫苗的生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、工藝過程控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等均與前者相同或高度相似。
那么若以PI12作為研究終點(diǎn)，根據(jù)《指導(dǎo)原則》，則意味著只要相隔5-7個月連續(xù)3次及以上采集到人體感染同一HPV型別的核酸，就可作為申報標(biāo)準(zhǔn)。對于已布局第一代疫苗的企業(yè)來說，迭代疫苗的上市將具有較強(qiáng)的時間優(yōu)勢，較此前以癌變指征作為終點(diǎn)來說無疑大大降低了成本和試驗(yàn)的復(fù)雜性。
在免疫橋接試驗(yàn)方面，《指導(dǎo)原則》指出，對于倫理或其他因素?zé)o法開展臨床保護(hù)效力試驗(yàn)的人群，也可以通過免疫原性橋接確證性臨床試驗(yàn)來研究保護(hù)效力。也就是說，在涉及特定人群的臨床試驗(yàn)中，可以采用具有保護(hù)關(guān)聯(lián)性或具有一定程度保護(hù)相關(guān)性的其他免疫原性指標(biāo)，來支持產(chǎn)品注冊，這進(jìn)一步簡化了臨床試驗(yàn)要求，降低了部分?jǐn)U齡國產(chǎn)九價HPV疫苗的臨床試驗(yàn)壓力。
2020年，WHO發(fā)布了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，其中建議，到2030年90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種。至2020年末已經(jīng)有110個國家將HPV疫苗納入其國家免疫計劃。中國政府目前尚未將HPV疫苗列入公共資助的疫苗清單，不過中國表示將全力支持該戰(zhàn)略。目前鄂爾多斯、廣東省、廈門市等部分省市已經(jīng)推出了HPV疫苗免費(fèi)接種服務(wù)，未來HPV疫苗有望納入國家免疫計劃，屆時國內(nèi)HPV疫苗需求將進(jìn)一步釋放。此次《指導(dǎo)原則》的落地，將高效推動國產(chǎn)HPV疫苗的上市。
值得一提的是，《指導(dǎo)原則》中對臨床替代終點(diǎn)的具體數(shù)值和產(chǎn)業(yè)化等諸多條件提出了更細(xì)致的要求，國內(nèi)部分企業(yè)能否享受到迭代疫苗的審批優(yōu)勢，還存在疑問。如在HPV疫苗賽道布局已久的萬泰生物在披露的投資者會議記錄中，有機(jī)構(gòu)提問其二價HPV疫苗產(chǎn)能能否用于九價HPV疫苗，萬泰生物的回應(yīng)是：公司暫時無法將二價HPV疫苗生產(chǎn)線用于九價HPV疫苗生產(chǎn)。
無論如何，HPV疫苗國產(chǎn)化是大方向。在最關(guān)鍵的上市步驟，國家監(jiān)管已放松，能否享受到政策福利就看各家的造化了。未來默沙東九價HPV疫苗的國內(nèi)市場份額將逐漸被瓜分，一場暗戰(zhàn)正在醞釀中。
參考來源
1.《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》；
2.《中國HPV疫苗行業(yè)市場綜述》，八闕投研，2022-03-12；
3.《HPV疫苗市場遠(yuǎn)大，國內(nèi)滲透率加速提升》，國金證券，2022-05-17.
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