7月14日，禮來(lái)宣布將以19.25億美元的交易額收購(gòu)Versanis Bio，這是一家專注于開(kāi)發(fā)針對(duì)代謝性疾病療法的生物制藥公司。

       當(dāng)前Versanis Bio的先導(dǎo)項(xiàng)目是bimagrumab，這是一款靶向激活素IIA型受體（ActRIIA）和IIB型（ActRIIB）的單克隆抗體，可結(jié)合ActRIIA和ActRIIB從而阻斷激活素（activin）和肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，靶向此通路有望在驅(qū)動(dòng)脂肪流失的同時(shí)，增加患者身體的肌肉組織。

       圖1. ActRII作用機(jī)制，來(lái)源：Versanis Bio官網(wǎng)

       一項(xiàng)為期48周的臨床II期試驗(yàn)顯示，在患有2型糖尿病的超重或肥胖患者中，與安慰劑相比，bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪含量的丟失，并且增加4.5%的無(wú)脂體重。此外，與許多基于腸促胰島素療法不同的是，患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。安全性方面，bimagrumab的常見(jiàn)副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，一般發(fā)生在治療早期，且大多為輕度。

       目前，Versanis Bio正在開(kāi)展bimagrumab聯(lián)用或不聯(lián)用司美格魯肽治療肥胖或超重成人患者的IIb期BELIEVE研究。

       此次交易為禮來(lái)在減肥領(lǐng)域又添一重磅武器。借此機(jī)會(huì)，我們一睹禮來(lái)在減肥領(lǐng)域的強(qiáng)大布局。

       PART.01

       押寶替爾泊肽（Tirzepatide）

       談到減重，就不得不提司美格魯肽，它是諾和諾德研發(fā)的一款新一代GLP-1藥物，即胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）。胰高血糖素-1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種腸促胰素，它在與受體GLP-1R結(jié)合后，將刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝，降低血糖。同時(shí)，它還能起到延緩胃排空速度和抑制食欲的作用，通過(guò)降低食欲和減少食物攝入量誘導(dǎo)減肥。

       司美格魯肽作為新一代GLP-1藥物，已上市多年，之前其主要戰(zhàn)場(chǎng)集中在糖尿病上。2021年6月，司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Wegovy），用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且伴有合并癥的肥胖患者。在司美格魯肽的關(guān)鍵III期臨床研究中，結(jié)果顯示，在每周1次皮下注射司美格魯肽治療12周后，2.4mg劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時(shí)減重17~18%。

       自2021年上市以來(lái)，司美格魯肽憑借肥胖適應(yīng)癥火爆出圈。2022年，司美格魯肽銷售額高達(dá)108.82億美元，正在成為新晉爆款。

       面對(duì)司美格魯肽這一現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品，一直和諾和諾德神仙打架的禮來(lái)自然不會(huì)放棄。這一次禮來(lái)將寶押在了替爾泊肽（Tirzepatide）上。這是一款GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑。GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）是胰高血糖素肽家族的另一個(gè)成員，具有以胰島素依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌和在低血糖狀態(tài)下刺激胰高血糖素分泌的作用。GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑可通過(guò)激動(dòng)GIP和GLP-1下游通路，產(chǎn)生控制血糖、減重等作用。

       圖2. GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑作用機(jī)理，來(lái)源：Trends in endocrinology and metabolism

       替爾泊肽是禮來(lái)研發(fā)的一款每周1次的GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，于2022年5月獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Mounjaro），用于同控制飲食和鍛煉聯(lián)用改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       圖3. 替爾泊肽知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       在減肥領(lǐng)域，禮來(lái)對(duì)替爾泊肽的戰(zhàn)略定位是通過(guò)頭對(duì)頭挑戰(zhàn)司美格魯肽，來(lái)?yè)屨家幌弧?/p>

       SURPASS-2研究

       與司美格魯肽頭對(duì)頭

       2021年，替爾泊肽與司美格魯肽做頭對(duì)頭比較的SURPASS-2研究結(jié)果公布（n=1879），該研究比較了替爾泊肽5 mg、10 mg和15 mg與司美格魯肽1 mg的降糖效果。結(jié)果顯示，相較于基線糖化血紅蛋白（HbA1c）（8.3％）水平，替爾泊肽使受試者HbA1c平均降低了2.0％、2.2％和2.3％，而司美格魯肽平均降低1.9％；減重方面，相較于基線體重，替爾泊肽使受試者平均減重7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg，而司美格魯肽為5.7 kg。從結(jié)果可以看出，全部3個(gè)劑量組的替爾泊肽在改善2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽。

       SURMOUNT-1研究

       治療肥胖的療效及安全性

       2022年4月，禮來(lái)公布了III期臨床SURMOUNT-1研究（n=2539）結(jié)果。該研究旨在評(píng)估替爾泊肽對(duì)肥胖或至少有一種合并癥的超重非糖尿病成年患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，治療72周時(shí)，替爾泊肽的5 mg、10 mg和15 mg劑量組的平均體重降幅分別為16.0%（16公斤）、21.4%（22公斤）和22.5%（24 公斤），而安慰劑組的體重降幅僅為2.4%（2公斤）。此外，替爾泊肽各治療組體重降幅超過(guò)5%的受試者分別為89%（5 mg組）和96%（10 mg和15 mg組），而安慰劑對(duì)照組僅為28%。安全性方面，替爾泊肽組最常報(bào)告的不良事件與胃腸道有關(guān)，通常為輕度至中度。

       SURMOUNT-2研究

       治療2型糖尿病伴肥胖患者療效

       2023年4月，禮來(lái)公布了替爾泊肽III期臨床研究SURMOUNT-2（n=938）的最新結(jié)果，該研究旨在評(píng)估替爾泊肽對(duì)患有2型糖尿病并伴有肥胖/超重受試者的療效和安全性。

       結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)72周的治療后，較高劑量（15 mg）組替爾泊肽可幫助患者減輕15.7%（15.6公斤）的體重，較低劑量（10 mg）組替爾泊肽可使患者體重減輕13.4%（13.5公斤），安慰劑組體重減輕3.2%（3.2公斤）。在使用10 mg與15 mg替爾泊肽治療的患者中，分別有81.6%與86.4%的患者至少達(dá)到5%的體重下降，此數(shù)值在安慰劑組僅為30.5%。安全性方面，替爾泊肽的總體安全性與此前公布的 SURMOUNT系列試驗(yàn)相似。

       去年10月，禮來(lái)宣布FDA已授予替爾泊肽快速通道指定，用于治療成人肥胖或超重以及體重相關(guān)的并發(fā)癥，根據(jù)與FDA的討論，禮來(lái)將滾動(dòng)提交替爾泊肽針對(duì)成人肥胖或超重適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。而且，替爾泊肽上市后，其放量速度遠(yuǎn)超當(dāng)初的司美格魯肽，今年一季度銷售額就高達(dá)5.7億美元，全年可能突破30億美元。

       基于替爾泊肽展現(xiàn)出了優(yōu)異的減重效果，禮來(lái)堅(jiān)信它能多方位打敗司美格魯肽，所以啟動(dòng)多項(xiàng)與司美格魯肽的頭對(duì)頭試驗(yàn)。今年4月21日，禮來(lái)正式注冊(cè)了替爾泊肽新的IIIb期臨床試驗(yàn)（SURMOUNT-5），以評(píng)估替爾泊肽對(duì)比司美格魯肽（2.4 mg）在成人肥胖或超重且伴有相關(guān)并發(fā)癥患者中的有效性和安全性。

       PART.02

       搶跑布局口服小分子

       為了提高患者依從性，占據(jù)更大的市場(chǎng)份額，研發(fā)口服的GLP-1藥物是未來(lái)的主流趨勢(shì)。目前已上市GLP-1R激動(dòng)劑均為大分子多肽類似物，其開(kāi)發(fā)口服劑型的難度在于：多肽易被消化酶及胃酸分解而失活，半衰期短，并且大分子胃腸道黏膜穿透能力差，口服生物利用度低。在這方面小分子GLP-1R激動(dòng)劑優(yōu)勢(shì)明顯，既能避開(kāi)多肽口服技術(shù)瓶頸，又能提高患者依從性，能夠從源頭上規(guī)避吸收以及生物利用度受限等難點(diǎn)，存在著潛在的誘人市場(chǎng)。目前，無(wú)論是多肽GLP-1藥物還是小分子GLP-1藥物，都在奮力突圍口服劑型，不過(guò)有能力破局者非常少。

       Orforglipron（LY3502970）是中外制藥開(kāi)發(fā)的一種可口服的小分子GLP-1R激動(dòng)劑。2018年9月，禮來(lái)與中外制藥達(dá)成許可協(xié)議，以5000萬(wàn)美元首付款獲得該產(chǎn)品的全球開(kāi)發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)。

       圖4. Orforglipron知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       目前，Orforglipron用于2型糖尿病以及減重的II期研究已完成，結(jié)果顯示， Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg劑量組治療26周分別減重6.6%（6.5 公斤）、9.6%（9.7 公斤）、9.6%（9.5 公斤）和10.0%（10.1 公斤），安慰劑減重2.2%（2.2公斤），度拉糖肽3mg減重3.7%（3.7公斤），Orforglipron減重效果明顯超過(guò)度拉糖肽注射液。

       另外，Orforglipron對(duì)比甘精胰島素用于心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期臨床研究，也在緊鑼密鼓進(jìn)行中。

       禮來(lái)已搶占先機(jī)成為全球進(jìn)展最快的口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑玩家，領(lǐng)跑口服小分子賽道。

       PART.03

       深挖GLP-1靶點(diǎn)

       布局三重受體激動(dòng)劑

       在布局了雙靶點(diǎn)和口服GLP-1R藥物后，禮來(lái)繼續(xù)深挖GLP-1靶點(diǎn)，布局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑retatrutide（LY3437943）。

       其中GCGR（胰高血糖素受體）是一種主要存在于肝細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，該受體與胰高血糖素結(jié)合，可促進(jìn)肝細(xì)胞分解糖原，是維持人體血糖平衡的重要“調(diào)節(jié)器”。與靶向單一和雙重受體的激動(dòng)劑相比，retatrutide同時(shí)靶向3種受體（GLP-1R/GIPR/GCGR），有可能為患者提供一種血糖控制和體重減輕效果更優(yōu)的治療選擇。

       目前其已在海外啟動(dòng)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、III期臨床研究，以評(píng)估retatrutide在伴有心血管疾病的肥胖受試者中的療效和安全性。

       圖5. Retatrutide作用示意圖，來(lái)源：參考5

       在已公布的II期臨床研究中，共338例平均BMI（體質(zhì)指數(shù)）為37.3 kg/m2的受試者被隨機(jī)分配接受retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg、12 mg或安慰劑，每周一次皮下注射，持續(xù)48周。

       結(jié)果顯示，24周時(shí)，retatrutide組平均體重變化分別為：1mg組-7.2%，4mg組為-12.9%，8mg組為-17.3%，12mg組為-17.5%。

       48周時(shí)，retatrutide組平均體重變化分別為：1mg組-8.7%，4mg組為-17.1%，8 mg組為-22.8%，12mg組為-24.2%。12mg組受試者體重平均降低26kg。Retatrutide組最常見(jiàn)的不良事件是輕至中度的胃腸道反應(yīng)，且與劑量相關(guān)。

       這是迄今為止GLP-1類減肥藥物減肥效果最 好的一次。Retatrutide用48周減重24.2%的數(shù)據(jù)，為減肥藥樹(shù)立了一個(gè)新標(biāo)桿。這個(gè)數(shù)據(jù)超過(guò)了禮來(lái)的Mounjaro和諾和諾德的Wegovy。

       除此之外，在這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，在治療24周后，接受每周8mg和12mg劑量的retatrutide的患者中，80%以上多余的肝 臟脂肪完全消失。這提示retatrutide或可在NASH（非酒精性脂肪性肝炎）這一巨大藍(lán)海市場(chǎng)大有可為。Retatrutide在降低肝 臟脂肪上的優(yōu)異表現(xiàn)，曾導(dǎo)致NASH概念股齊齊下跌，可以說(shuō)業(yè)界苦NASH久矣。

       PART.04

       肥胖藥物市場(chǎng)前景廣闊

       百年禮來(lái)一騎絕塵

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球肥胖藥物市場(chǎng)規(guī)模已從2016年的18億美元增長(zhǎng)到2020年的26億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)9.0%，并將于2030年超過(guò)115億美元。同時(shí)，受肥胖人群增加、體重管理意識(shí)增強(qiáng)、新的減肥藥上市等因素驅(qū)動(dòng)，肥胖藥物市場(chǎng)規(guī)模將繼續(xù)保持高速增長(zhǎng)。

       同時(shí)，司美格魯肽的暢銷表明GLP-1類減肥藥物市場(chǎng)空間廣闊。禮來(lái)圍繞GLP-1靶點(diǎn)，進(jìn)行了深度挖掘和布局，從單靶到雙靶、從雙靶到三靶，一代更比一代強(qiáng)，禮來(lái)還布局了潛力空間巨大的口服制劑，在“減肥的賽道”上，禮來(lái)一騎絕塵。未來(lái)若是順勢(shì)解決了NASH難題，市值將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)4000億美元。

       正是由于禮來(lái)持續(xù)不斷地加大研發(fā)投入，將產(chǎn)品視為企業(yè)的命脈，堅(jiān)持差異化布局，才有了禮來(lái)今天源源不斷、療效驚艷的新藥產(chǎn)出，這也是百年禮來(lái)一直保持強(qiáng)勁競(jìng)爭(zhēng)力的根本所在。

       參考資料：

       1. Lilly to Acquire Versanis to Improve Patient Outcomes in Cardiometabolic Diseases. Retrieved July 14, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-acquire-versanis-improve-patient-outcomes-cardiometabolic.

       2. Juan P. Frias et.al, Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2021;385:503-15.

       3. SURMOUNT-1, Results of the first Phase 3 Obesity Trial with Tirzepatide, the novel GIP/GLP-1 Receptor Agonist.

       4. Lilly's SURMOUNT-2 results published in The Lancet show tirzepatide achieved a mean weight reduction of 15.7% at the highest dose (15 mg) in adults with obesity or overweight and type 2 diabetes. Retrieved June 26, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-surmount-2-results-published-lancet-show-tirzepatide.

       5. Coskun T, Urva S, et al.（2022） LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.013.

       6. Jastreboff A, Kaplan L, Frías J, et al. Triple–hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med 2023 June 26.

       7. Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity. N Engl J Med 2023 June 23.

       專欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識(shí)為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。