在抗腫瘤藥物研發(fā)中，新靶點的不斷涌現(xiàn)，對腫瘤治療具有重要意義，逐漸實現(xiàn)了精準醫(yī)療方法，克服了耐藥性，并擴大了治療領域。本文將盤點一下，過去一年里，新發(fā)現(xiàn)的或者具有新適應癥的抗腫瘤藥物靶點。
01
胃癌新靶點：claudin-18.2
claudin-18.2(CLDN 18.2)是一種在胃粘膜中廣泛存在的緊密連接蛋白。在正常情況下，它負責將相鄰的胃粘膜上皮細胞牢固地連接在一起，防止胃內的食物和消化液從細胞間隙滲漏到人體內部環(huán)境中。
然而，在腫瘤發(fā)展過程中，CLDN 18.2廣泛表達于多種消化道腫瘤中，并參與腫瘤的增殖、分化和遷移等過程。
國內外目前已有多款的靶向CLDN 18.2藥物在研。Zolbetuximab是首 個靶向CLDN 18.2的藥物。加入Zolbetuximab與mFLOFOX6聯(lián)合用藥與單獨mFLOFOX6化療相比，晚期胃癌患者的中位無進展生存期延長近2個月，達到10.61個月，中位總生存期從15.54個月延長到18.23個月，患者的死亡風險和進展風險均下降了25%。
國內在研的藥物包括創(chuàng)勝集團自主研發(fā)的TST001和科濟藥業(yè)開發(fā)的CAR-T療法，名為CT041，均取得了積極進展。
02
肺鱗癌靶點：mTOR
非小細胞肺癌一直是靶向治療的重要領域，目前眾多靶向藥只能使肺腺癌患者獲益，而另一個主要肺癌亞型——肺鱗癌，只有很少一部分患者可以接受靶向治療。
Sapanisertib通過靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子，并在晚期難治性肺鱗癌患者中取得了27%的客觀緩解率和中位無進展生存期達到8.9個月。
目前，正在進行Sapanisertib聯(lián)合PD-1治療晚期NRF2突變肺鱗癌的研究。
03
前列腺癌新靶點：
PI5P4Kα、TRABID、PODXL
（1）PI5P4Kα：磷脂酰肌醇激酶家族在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，是抗腫瘤藥物研究的重要靶點。
2023年2月1日，一篇發(fā)表在Science Advances的文章中，研究人員對磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶（PI5P4K）的功能進行了研究，驗證了PI5P4Kα亞型對雄激素受體（AR）信號傳導的影響，該信號通路對前列腺癌細胞存活起到支持作用。
研究表明，雄激素剝奪會影響磷脂酰肌醇的含量，并增加細胞內磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸水平，表明磷脂酰肌醇的調節(jié)在雄激素剝奪期間前列腺癌代謝應激適應中變得越來越重要。該研究支持將PI5P4Kα作為潛在靶點，以解決前列腺癌治療中不斷增加的抵抗性難題。
（2）TRABID：2023年3月31日，發(fā)表于Nature Communications一項研究證明了TRABID去泛素化酶可與53BP1結合，并在雙鏈斷裂位點上調節(jié)53BP1的穩(wěn)定。前列腺癌細胞中過表達TRABID的情況下，癌細胞對PARP抑制劑表現(xiàn)出高度敏感性。
該研究指出，TRABID通過在雙鏈斷裂位點上延長53BP1的存在，促進了非同源末端連接修復而非同源重組，這表明TRABID過表達可以用作預測前列腺癌中同源重組缺陷和PARP抑制劑治療潛力的指標。
（3）PODXL：糖萼成分和唾液粘蛋白足萼蛋白（PODXL）是一種跨膜蛋白，其升高的表達與腫瘤的不良臨床結果相關。一篇發(fā)表于2023年2月3日的Science Advances文章中，報道了PODXL可以作為半乳糖凝集素-3（GAL3）的誘餌受體，從而導致PODXL-GAL3相互作用的釋放。
通過實驗，研究人員確定了控制PODXL轉變?yōu)榇俎D移糖萼成分的分子機制，并揭示了PODXL作為誘餌受體可以減輕GAL3的侵襲抑制作用。研究證明這種水平的變化可以用于識別具有高度轉移和預后不良的前列腺癌患者。
04
肝癌新靶點：SULT1A1、PRRS35
（1）SULT1A1：今年3月13日發(fā)表于Nature Cancer的一篇文章介紹了成人肝 臟惡性腫瘤（包括肝內膽管癌和肝細胞癌）的研究成果。這種腫瘤是全球癌癥相關死亡的第二大原因。該研究中，通過高通量篩選、蛋白質組學和體外耐藥模型，研究人員確定了一種名為YC-1的小分子化合物，對來自兩種肝癌類型的細胞系亞群具有選擇性活性。
研究數(shù)據(jù)證明，這種選擇性活性與肝 臟固有的胞質磺基轉移酶SULT1A1的表達有關。通過計算分析，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一類更廣泛依賴于SULT1A1的抗癌化合物。這項研究表明，SULT1A1有可能成為肝癌藥物開發(fā)的潛在新靶點。
（2）PRRS35：肝細胞癌進展過程中，肝細胞分泌蛋白組會發(fā)生動態(tài)變化，這不僅是腫瘤發(fā)生的結果，也是導致腫瘤發(fā)展的致病因素之一。
最近發(fā)表于Nature Communications的一篇文章揭示了肝細胞癌中蛋白酶PRSS35的腫瘤抑制作用。
研究表明，活性的PRSS35可以抑制CXCL2的蛋白質水平，進而抑制肝細胞癌的進展。該研究擴展了我們對肝細胞分泌蛋白在癌癥發(fā)展中作用的認識，并為將PRSS35作為治療靶點或診斷生物標志物進行臨床轉化提供了基礎。
05
胰 腺癌靶點：RBFOX2
胰 腺導管腺癌（PDAC）是一種具有高度侵襲性和強大轉移能力的惡性腫瘤。目前，尚不清楚導致PDAC轉移的驅動基因突變是什么。
最近發(fā)表在Nature期刊上的一篇研究表明，在源自患者異種移植（PDX）的轉移性PDAC細胞系中，過表達RBFOX2基因會顯著降低這些細胞的體外和體內轉移能力。
相反，在原發(fā)性胰 腺腫瘤細胞系中，RBFOX2基因的耗竭則增加了這些細胞的轉移潛力。這些發(fā)現(xiàn)表明RBFOX2可能在抑制PDAC轉移方面具有潛在作用。
該研究為深入了解PDAC的轉移機制提供了重要線索，并為利用RBFOX2基因的剪接調控作為PDAC的潛在治療策略奠定了基礎。
06
膠質母細胞瘤靶點：FGL2
纖維蛋白原樣2（FGL2）在病毒感染和癌癥發(fā)展中具有凝血酶原酶活性和免疫調節(jié)功能。
研究表明，表達FGL2特異性單鏈可變片段（T-αFGL2）的T細胞可以誘導腫瘤特異性CD8+組織駐留記憶T（TRM）細胞，從而防止膠質母細胞瘤復發(fā)。
這些CD8+TRM細胞展現(xiàn)出擴展的T細胞受體庫，并能夠排斥神經膠質瘤細胞。通過增加特定信號分子的數(shù)量，T-αFGL2細胞治療有望增加CD69+CD8+腦駐留記憶T細胞的數(shù)量，對預防膠質母細胞瘤復發(fā)具有重要意義。
因此，F(xiàn)GL2被認為是膠質母細胞瘤免疫治療中一個有吸引力的靶點。
小 結
以上是今年在多種癌癥中具有重要意義的新靶點，除此之外，在其他腫瘤治療方面，也有新靶點的應用，比如在2023年的ASCO大會上，來自梅奧醫(yī)學中心Christina Wu教授，對結直腸癌（CRC）中四個新型治療靶點，包括HER2擴增、KRAS G12C突變、NTRK融合和RET融合進行了重要的臨床研究總結和報告；ADC藥物方面，也有眾多靶點被運用，比如FolRa、TROP2、ITGB6等。
藥物的新靶點的鑒別，對推進癌癥治療具有重要意義，為克服抗藥性的、實現(xiàn)了精準醫(yī)療提供了新的選擇。這一領域的持續(xù)研究和創(chuàng)新將有助于為癌癥患者提供更有效、更有針對性和個性化的治療，最終改善患者的治療效果和生活質量。
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