高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征，定義為非同日兩次血尿酸水平超過420 μmol/L（或7 mg/dL）。嘌呤化合物攝入過多、體內(nèi)尿酸合成增多或排泄減少是引起高尿酸血癥的主要原因。當(dāng)血尿酸超過其在血液或組織液中的飽和度時，會在關(guān)節(jié)局部形成尿酸鈉晶體并沉積在皮下和關(guān)節(jié)處，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)和組織破壞，即為痛風(fēng)。

       痛風(fēng)是多系統(tǒng)受累的全身性疾病，也是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨立危險因素，是過早死亡的獨立預(yù)測因子。據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)合計超過11億，中國患者也已經(jīng)超過2億，預(yù)計將在2024年分別達到11.3億和2.6億人，國內(nèi)患者人數(shù)也將在2024年分別達到2.0億和4325萬。痛風(fēng)和高尿酸血癥日益成為繼“三高”（高血壓、高血脂、高血糖）之后的常見慢性病之一。

       目前，痛風(fēng)仍無法完全治愈，其治療方案包括急性發(fā)作期治療和長期治療：

       其中急性發(fā)作期治療以控制癥狀、消除疼痛和降低炎癥為主要目的，常用藥物為止痛藥、皮質(zhì)激素和秋 水 仙 堿；

       長期治療藥物主要是通過抑制尿酸生成或促進尿酸排泄的方式，來降低患者血尿酸水平。

       根據(jù)中國內(nèi)分泌代謝雜志發(fā)布的《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》，目前對于復(fù)發(fā)性急性/慢性痛風(fēng)的一線治療藥物為黃嘌呤氧化酶抑制劑和URAT1抑制劑。其中黃嘌呤氧化酶抑制劑主要通過抑制黃嘌呤氧化酶來減少尿酸的產(chǎn)生，代表藥物為別嘌醇和非布司他。而別嘌醇被發(fā)現(xiàn)有可能導(dǎo)致致死率高達30%的超敏反應(yīng)（2.7%），非布司他則存在心血管風(fēng)險而被FDA打上黑框警告。另一邊，URAT1抑制劑的研發(fā)也異常坎坷。

       一波三折的URAT1抑制劑

       URAT1，即尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1，其位于近曲小管的管腔膜上，負責(zé)將尿酸鹽從小管液（尿液）中重吸收到近曲小管細胞。簡單來說，尿酸首先通過腎小球濾過和/或通過有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OAT1/3）的主動攝取進入近端小管；接下來，近50%的尿酸通過尿酸鹽通道從近端細胞中消除，然后另外部分的尿酸被URAT1從近端小管重新吸收到細胞中，再吸收的尿酸通過另一種轉(zhuǎn)運蛋白GLUT9返回血液。URAT1抑制劑可以通過抑制尿酸鹽的重吸收，從而促進尿酸從體內(nèi)的排泄并降低血尿酸水平。

       圖1. URAT1作用機制，來源：TAKAHASHI CLINIC

       URAT1抑制劑的代表藥物為上世紀70年代上市的苯溴馬隆。不過因其有引起爆發(fā)性肝壞死的毒 性，苯溴馬隆一直未被FDA批準，并于2003年于歐洲宣布退市。

       2015年12月，第二款URAT1抑制劑雷西納德獲FDA批準上市，一度成為點燃URAT1靶點的希望。不過，雷西納德后來因急性腎衰竭風(fēng)險升高而被FDA黑框警告，2019年在美國停止銷售，至今未在中國上市。

       盡管苯溴馬隆、雷西納德“命運坎坷”，但是由于90%的高尿酸血癥都是由腎 臟尿酸排出缺陷造成的，適用URAT1抑制劑（促尿酸排泄）治療。因此，入局痛風(fēng)賽道的藥企基本以URAT1抑制劑作為研發(fā)方向。那么，該賽道國內(nèi)研發(fā)進展如何？

       國內(nèi)URAT1抑制劑研發(fā)進展

       在國內(nèi)，痛風(fēng)是僅次于糖尿病的第二大常見代謝性疾病，巨大的市場空間吸引了一眾國內(nèi)藥企布局。目前尚無國產(chǎn)URAT1抑制劑獲批上市，臨床進展最快的是恒瑞醫(yī)藥的SHR4640。

       表1. 國產(chǎn)URAT1抑制劑開發(fā)情況，來源：公開資料整理

       恒瑞醫(yī)藥

       SHR4640

       SHR4640是恒瑞自主研發(fā)的高選擇性的強效URAT1抑制劑，能夠高度選擇性、高活性地抑制URAT1，促進尿酸的排泄，從而用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥，且與黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他等藥物聯(lián)用療效更佳。SHR4640目前已獲批開展多項臨床研究，除與非布司他片聯(lián)合用藥外，其單藥用于治療原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的一項臨床III期試驗也正在進行中。

       信諾維

       XNW3009

       XNW3009是信諾維自主研發(fā)的一款新型小分子選擇性URAT1抑制劑，可顯著抑制URAT1的活性，IC50低于苯溴馬隆、雷西納德的40倍以上，具有極低劑量即可實現(xiàn)更好的降尿酸效果的潛在優(yōu)勢。

       由于具有獨特的藥化設(shè)計，XNW3009具有較好的肝細胞代謝穩(wěn)定性，沒有像苯溴馬隆那樣導(dǎo)致肝 臟毒 性的代謝產(chǎn)物生成，體外肝細胞毒 性試驗也顯示XNW3009的肝細胞毒 性顯著低于苯溴馬隆。另外，XNW3009還具有良好的藥代動力學(xué)特征，個體變異小、無食物影響、無CYP酶誘導(dǎo)作用，臨床推薦劑量血藥濃度遠低于CYP酶/轉(zhuǎn)運體抑制濃度，如今已進入III期臨床研究。

       新 元素醫(yī)藥

       ABP-671

       ABP-671是新 元素醫(yī)藥研發(fā)的一款URAT1抑制劑，其在治療痛風(fēng)或高尿酸血癥患者的中國IIa期臨床試驗中取得積極結(jié)果。在這項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，共納入54例痛風(fēng)或高尿酸血癥患者，結(jié)果顯示，研究達到主要終點：

       在每天一次服用1mg ABP-671劑量組，86%的患者血清尿酸（sUA）水平低于6mg/dL；

       在更高的測試劑量下，100%的患者sUA水平低于6mg/dL；

       在每天一次服用6mg和12mgABP-671的兩個劑量組，100%的患者sUA水平降至5mg/dL以下，且分別有57%和100%的患者sUA水平低于4mg/dL；

       所有劑量下患者均耐受良好，未觀察到明顯的安全問題。

       一品紅&Arthrosi

       AR882

       AR882是一品紅和美國Arthrosi公司合作研發(fā)的一種高效選擇性URAT1抑制劑，其克服了雷西納德和苯溴馬隆的缺點，能夠與尿酸轉(zhuǎn)運蛋白長效結(jié)合，延長抑制作用的時間，臨床結(jié)果顯示其藥效長達24小時。而且，全天候的阻斷尿酸重吸收不會加重腎負荷，可以避免腎毒 性。

       在一項IIb期研究中，共納入140例痛風(fēng)患者，按1:1:1分組接受AR882 50mg、AR882 75mg及安慰劑?；颊呷虢M時，sUA平均基線為8.6mg/dL，12周治療完成后，75mg劑量組中位sUA降低至3.5mg/dL，50mg劑量組中位sUA降低至5.0mg/dL，安慰劑組中未觀察到變化。安全性方面，AR882表現(xiàn)出良好的耐受性，無任何重度不良反應(yīng)發(fā)生。

       海創(chuàng)藥業(yè)

       HP501

       HP501是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的一款高活性、高選擇性URAT1抑制劑，擬開發(fā)用于治療高尿酸血癥/痛風(fēng)。在臨床前毒理研究中，海創(chuàng)藥業(yè)選擇了類人的靈長類動物作為安全性評價模型；此外，研究人員還通過制劑開發(fā)進一步降低了潛在的毒副作用。自首次獲批臨床試驗以來，HP501已完成多項單藥治療高尿酸血癥/痛風(fēng)的I/II期試驗。現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，HP501在治療高尿酸血癥/痛風(fēng)方面具有良好的療效及安全性。

       小     結(jié)

       隨著全球痛風(fēng)患者的不斷增長，痛風(fēng)藥物市場規(guī)模也相應(yīng)地持續(xù)增高。據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示，痛風(fēng)藥物市場規(guī)模從2015年的26億美元增長至2019年的32億美元，預(yù)計將在2024年增長至33億美元。

       盡管受集采政策影響，國內(nèi)的痛風(fēng)藥物市場在近兩年有所下降，但長遠來看也將是百億市場。

       參考資料：

       1.中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2020, 36(1):1-13；

       2.Neogi T, Hunter DJ, Chasson CE, et al. Frequency of inappropriate management of acute gout attacks. Arthritis Rheum. 2004;50:S339；

       3.Atom Bioscience Announces Positive Results of Phase 2a China Clinical Trial of Its URAT1 Inhibitor for Chronic Gout；

       4.信諾維、海創(chuàng)藥業(yè)官網(wǎng)

       專欄作者

       小時光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學(xué)無止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時代。