重塑HER2乳腺癌治療分型，HER2低表達(dá)乳腺癌患者也有望獲益

       2023年7月12日，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的優(yōu)赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，本品單藥適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

       德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)。這是繼2023年2月首次在華獲批單藥治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者后，新一代ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批的又一重磅適應(yīng)癥。該獲批療法為國內(nèi)首 個(gè)有助于HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者延緩疾病進(jìn)展和延長生存期的創(chuàng)新靶向療法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治療。

       此次獲批是基于DESTINY-Breast04®Ⅲ期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論HER2表達(dá)水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），德曲妥珠單抗在HR陽性或HR陰性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體試驗(yàn)人群中均展示出一致的療效。在針對(duì)所有患者基于BICR的PFS分析中，德曲妥珠單抗相比化療將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究結(jié)果還顯示，德曲妥珠單抗相比化療將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），中位總生存期增加了6個(gè)月以上。[1]

       乳腺癌是威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤，2020年中國確診乳腺癌病例已接近42萬[2]，其中，HER2低表達(dá)的乳腺癌患者占全部類型的45% ~ 55%[3]，但由于缺乏針對(duì)性的靶向治療選擇， HER2低表達(dá)的患者常被確診為HER2陰性乳腺癌[3]，而在傳統(tǒng)治療手段下，患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

       中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示："有約一半的乳腺癌患者是HER2低表達(dá)，HER2低表達(dá)在當(dāng)前的乳腺癌診療中是比較新穎的領(lǐng)域。因此，為這部分患者提供個(gè)體化的抗HER2治療，對(duì)于重塑乳腺癌治療格局具有重要意義。此次ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批，告別了HER2陽性和陰性二分法時(shí)代，為HER2低表達(dá)乳腺癌患者提供了全新的治療選擇，我們非常期待這一創(chuàng)新藥物能夠讓更多中國乳腺癌患者從中獲益。"

       阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊表示："新一代ADC藥物德曲妥珠單抗此次在華獲批第二個(gè)適應(yīng)癥，不僅為HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來了新的治愈希望，更有望開啟乳腺癌精準(zhǔn)治療新時(shí)代。扎根中國30年來，阿斯利康始終秉承‘科學(xué)至上，以患者為中心'的價(jià)值觀，持續(xù)不斷地為中國廣大患者帶來高質(zhì)有效的創(chuàng)新藥物，我們也將持續(xù)攜手多方共同探索乳腺癌的全病程管理解決方案，幫助更多患者提升五年生存率，助力‘健康中國2030'目標(biāo)早日實(shí)現(xiàn)。"

       阿斯利康全球高級(jí)副總裁、全球研發(fā)中國中心總裁何靜博士表示："阿斯利康不斷致力于研發(fā)改變生命的藥物，我們的研發(fā)管線也是從不同的角度去設(shè)計(jì)和構(gòu)建。此次DESTINY-Breast04的試驗(yàn)結(jié)果給藥物研發(fā)科學(xué)家、臨床醫(yī)生、患者都帶來了莫大的鼓舞，該試驗(yàn)的成功不僅是首 個(gè)在HER2低表達(dá)乳腺癌方面的突破，更是拓展了我們對(duì)于抗HER2治療的認(rèn)知，為后續(xù)研發(fā)提供了更加廣闊的思路，也為更多乳腺癌患者帶來治愈希望。未來，我們將繼續(xù)立足自主研發(fā)與外部合作的雙向優(yōu)勢(shì)，通過打造更全面的乳腺癌產(chǎn)品管線，造福更多乳腺癌患者。"

       基于 DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果，目前ASCO和NCCN指南均將德曲妥珠單抗作為HER2 低表達(dá)晚期乳腺癌患者的優(yōu)選治療推薦[4],[5]，同時(shí)2023ESMO指南進(jìn)一步明確了德曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用場景[6]。截至目前，德曲妥珠單抗在超過40個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種系統(tǒng)治療，或在輔助化療期間或完成后六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

       關(guān)于乳腺癌和HER2低表達(dá)

       乳腺癌是最常見的癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[8]。在全球范圍內(nèi)，2020年有超過200萬的乳腺癌患者，近68.5萬例死亡[8]。在中國，乳腺癌是女性群體中最常見的癌癥，2020年確診乳腺癌病例已接近42萬[2]。2020年，中國乳腺癌死亡人數(shù)接近12萬，約占全球乳腺癌死亡人數(shù)的18%[8]。

       HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，是乳腺癌腫瘤中表達(dá)的眾多生物標(biāo)志物之一[9]。在過去，HER2陽性癌癥是指HER2表達(dá)量為IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+，而HER2陰性癌癥是指HER2表達(dá)量為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-[10]。然而，在所有乳腺癌中，約有一半是HER2 低表達(dá)乳腺癌（IHC1+ 或 IHC 2+/ISH-）[10],[11],[12]。在HR陽性和HR陰性疾病中都會(huì)出現(xiàn)HER2低表達(dá)[13]。

       此前，HER2低表達(dá)的患者在接受內(nèi)分泌治療或化療后，有效的治療選擇有限。但隨著德曲妥珠單抗的獲批，HER2低表達(dá)腫瘤患者有望接受HER2靶向治療。

       關(guān)于DESTINY-Breast04

       DESTINY-Breast04 是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、注冊(cè) III 期試驗(yàn)，評(píng)估德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇），對(duì)已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HR 陽性或HR 陰性HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 隨機(jī)分配接受德曲妥珠單抗或化療。

       DESTINY-Breast04的主要終點(diǎn)是基于盲法獨(dú)立中央審查（BICR）的HR陽性患者的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括所有隨機(jī)患者（無論 HR 狀態(tài)如何）基于 BICR 的 PFS、HR 陽性患者的 OS 和所有隨機(jī)患者（無論 HR 狀態(tài)）的 OS。其他次要終點(diǎn)包括基于研究者評(píng)估的 PFS、基于 BICR 和研究者評(píng)估的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和安全性。結(jié)果顯示，無論患者HR狀態(tài)如何，德曲妥珠單抗治療組PFS和OS均獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。

       DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個(gè)中心招募了大約557名患者。該試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問 ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

       關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃

       評(píng)估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌等）中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

       德曲妥珠單抗用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌的上市申請(qǐng)目前正在不同國家和地區(qū)處于審評(píng)中。

       關(guān)于與第一三共合作

       2019年3月，第一三共與阿斯利康達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨(dú)家代理權(quán)）共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向TROP2 ADC）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。

       關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究

       隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。

       阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機(jī)制應(yīng)對(duì)乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。

       憑借德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標(biāo)是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果，并正在探索其在更早線乳腺癌患者中的治療潛力。

       在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)持續(xù)依托基石藥物氟維司群和戈 舍 瑞 林以改善患者的預(yù)后，并旨在通過 ngSERD camizestrant和AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時(shí)，阿斯利康與第一三共合作，正在探索和評(píng)估 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的療效。

       PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在攜帶BRCA胚系突變的HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展臨床研究研究并獲得陽性的研究結(jié)果。阿斯利康和默沙東將持續(xù)推動(dòng)奧拉帕利在BRCA胚系突變的早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的治療可及性。此外，阿斯利康第二代PARP抑制劑AZD5305也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，旨在進(jìn)一步探索PARP抑制劑在乳腺癌中治療潛能。

       為了滿足三陰性乳腺癌患者對(duì)更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評(píng)估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)用、datopotamab deruxtecan單藥或與度伐利尤單抗聯(lián)用的治療效果。此外，也在評(píng)估度伐利尤單抗與奧拉帕利、德曲妥珠單抗等與其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的療效和安全性。