2023年上半年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了36項(xiàng)BLA（Biologic License Application，生物藥上市許可申請）和NDA（new drug application，新藥申請），其中BLA 10項(xiàng)，NDA 26項(xiàng)。下半年CDER（藥物評價與研究中心）與CBER（生物制劑評價與研究中心）還將面臨多項(xiàng)申請的PDUFA（處方藥使用者費(fèi)用法案）日期，其中包含多項(xiàng)令人關(guān)注的項(xiàng)目。

       01

       Zuranolone

       • 研發(fā)機(jī)構(gòu)：Biogen和Sage

       • 適應(yīng)癥：重度抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥

       • PDUFA日期：2023年8月5日

       圖1. Zuranolone結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Biogen和Sage Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的Zuranolone有可能成為重度抑郁癥（MDD）和產(chǎn)后抑郁癥（PPD）的首 個速效療法。

       Zuranolone是一種神經(jīng)活性類固醇，可作為GABA-A受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，在臨床研究中顯示出對抑郁癥狀的快速和持續(xù)改善。在PPD的III期試驗(yàn)中，zuranolone實(shí)現(xiàn)了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，與安慰劑相比，抑郁癥狀在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少。Zuranolone在其III期MDD試驗(yàn)中，同樣達(dá)到了其主要終點(diǎn)和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，用藥三天后抑郁癥狀實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低。

       Zuranolone的最大看點(diǎn)來自于它的快速起效，這對于重度抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥這樣的適應(yīng)癥尤為重要。如果獲得批準(zhǔn)，這將是市場上第一個為期14天療程的抑郁癥治療藥物。目前對這些疾病的治療方案都是長期的，6-8周內(nèi)產(chǎn)生療效。

       FDA于2月接受了Zuranolone的新藥申請（NDA），并授予其優(yōu)先審查權(quán)。

       02

       Tecentriq（阿替利珠單抗）

       • 研發(fā)機(jī)構(gòu)：羅氏

       • 適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

       • PDFUA 日期：2023年9月15日

       圖2. Tecentriq示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       羅氏正在努力尋求將其重磅藥物——抗PD-(L)1療法Tecentriq（阿替利珠單抗，atezolizumab）的皮下注射制劑針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的批準(zhǔn)。

       2022年8月報告的III期IMscin001研究數(shù)據(jù)顯示，在晚期NSCLC患者中，Tecentriq皮下注射制劑藥效不劣于靜脈注射。Tecentriq的皮下注射配方將治療時間縮短到幾分鐘，而靜脈輸注則要長達(dá)一個小時。

       Tecentriq的皮下注射制劑的批準(zhǔn)，可能意味著直至2032年Tecentriq將擁有更多的市場獨(dú)占權(quán)。

       03

       Patisiran和Eplontersen

       • 研發(fā)機(jī)構(gòu)：Alnylam和Ionis/AstraZeneca

       • 適應(yīng)癥：AATR （transthyretin amyloidosis，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性）心肌病和ATTR多發(fā)性神經(jīng)病

       • PDUFA日期：2023年10月8日和2023年12月22日

       ATTR適應(yīng)癥領(lǐng)域可能會在今年第四季度獲得兩項(xiàng)新的FDA批準(zhǔn)，互為競爭對手的Alnylam和Ionis/AstraZeneca都在積極地尋求新的適應(yīng)癥。

       10月，F(xiàn)DA將決定patisiran的補(bǔ)充批準(zhǔn)，用于與ATTR相關(guān)的心肌病。12月，Ionis和AZ的eplontersen將接受審查，用于ATTR多發(fā)性神經(jīng)病（ATTRv-PN）。

       圖3. Patisiran知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Patisiran是一種RNAi療法，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療ATTRv-PN，商品名為Onpattro，于2018年獲得批準(zhǔn)。在伴有心肌病的ATTR中，patisiran在隨訪12個月后與安慰劑相比，對功能和生活質(zhì)量均顯示出有利影響。

       圖4. eplontersen知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       與此同時，Ionis和AZ也希望通過他們的反義藥物eplontersen打入ATTR市場。在一項(xiàng)III期試驗(yàn)中，47%的服用該eplontersen的患者表現(xiàn)出神經(jīng)病變的改善。

       04

       Lifileucel

       • 研發(fā)機(jī)構(gòu)：Iovance

       • 適應(yīng)癥：晚期黑色素瘤

       • PDUFA日期：2023年11月25日

       圖5. lifileucel作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的過繼細(xì)胞療法在黑色素瘤的治療中勢頭強(qiáng)勁，但迄今為止，還沒有公司在這個領(lǐng)域成功撞線。這種空白狀態(tài)可能會在今年11月發(fā)生突破，屆時，F(xiàn)DA將對Iovance Biotherapeutics的晚期黑色素瘤藥物——lifileucel做出決定。

       Iovance于3月向FDA提交了BLA文件。除了可能是首 個晚期黑色素瘤患者的個體化一次性細(xì)胞療法外，lifileucel還將是不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤在先前抗PD-1/L1治療和靶向治療之后進(jìn)展的患者的治療首選。

       Lifileucel在三年多的隨訪中獲得了31%的客觀緩解率，其中42%的反應(yīng)持續(xù)兩年或更長時間。

       05

       NurOwn

       • 研發(fā)機(jī)構(gòu)：BrainStorm

       • 適應(yīng)癥：肌萎縮側(cè)索硬化癥

       • PDUFA日期：2023年12月8日

       BrainStorm Cell Therapeutics的NurOwn，它對抗肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的漫漫長路有望在12月初抵達(dá)終點(diǎn)。

       這家總部位于以色列和紐約的生物制藥公司原本要在2021年就遞交BLA申請，但 FDA表示，他們的III期試驗(yàn)沒有收獲支持BLA所需的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。目前，該試驗(yàn)達(dá)到了主要的治療反應(yīng)終點(diǎn)，34.7%的患者在ALS功能評定量表中（ALSFRS-R）每月改善1.5分，治療改善效果良好。

       如果獲得批準(zhǔn)，NurOwn將成為繼Biogen和Ionis 4月份獲批的Qalsody（針對SOD1-ALS）之后，2023年的第二種新的ALS療法。

       06

       Exa-cel和Lovo-cel

       • 研發(fā)機(jī)構(gòu)：CRISPR Therapeutics/Vertex和Bluebird bio

       • 適應(yīng)癥：鐮狀細(xì)胞病（SCD）

       • PDUFA日期：2023年12月8日和2023年12月20日

       鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）患者有望在今年擁有兩項(xiàng)新的治療選擇。

       圖6. exa-cel知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA將在12月8日（與BrainStorm的肌萎縮側(cè)索硬化癥療法NurOwn同一天）對Vertex和CRISPR Therapeutics的exa-cel（exagamglogene autotemcel）進(jìn)行審批。如果獲得批準(zhǔn)，exa-cel將成為FDA批準(zhǔn)的用于任何適應(yīng)癥的第一個CRISPR基因編輯產(chǎn)品。SCD和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）適應(yīng)癥的exa-cel的BLA，是第一個被FDA接受的CRISPR療法申請。TDT的PDUFA日期為2024年3月30日。

       SCD和TDT都是由β-珠蛋白基因突變引起的，β-珠蛋白基因產(chǎn)生對血紅蛋白功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。這些突變引起血紅蛋白異常，從而導(dǎo)致兩種疾病的貧血特征。Exa-cel是一種自體離體基因編輯療法，它使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)編輯患者的造血干細(xì)胞，以產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（fetal hemoglobin）。exa-cel可以預(yù)防或大幅減少TDT輸血和SCD血管閉塞危象（vaso-occlusive crises）超過30個月。

       圖7. lovo-cel作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       緊隨Vertex的CRISPR之后的是Bluebird bio，后者正在為他們的第三款罕見疾病的基因療法做準(zhǔn)備。與exa-cel一樣，lovo-cel（lovotibeglogene autotemcel）是一種一次性基因療法，它旨在將β-珠蛋白基因修飾形式的拷貝添加到患者提取的造血干細(xì)胞中。FDA將于12月20日對lovo-cel的批準(zhǔn)做出決定。

       07

       Capivasertib

       • 研發(fā)機(jī)構(gòu)：AstraZeneca

       • 適應(yīng)癥：乳腺癌

       • PDUFA時間：2023年12月31日

       圖8. Capivasertib結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Capivasertib是一種新型、高效、選擇性ATP競爭性泛AKT激酶抑制劑，對三種亞型AKT1、AKT2和AKT3具有相似的活性。它的3期試驗(yàn)可為監(jiān)管部門批準(zhǔn)capivasertib聯(lián)合fulvestrant，作為轉(zhuǎn)移性HR陽性/HER2陰性乳腺癌的二線或后期治療，以及與紫杉醇聯(lián)合為局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一線治療提供依據(jù)。據(jù)預(yù)測，capivasertib具有成為重磅炸 彈的潛質(zhì)。

       08

       Mirikizumab

       • 研發(fā)機(jī)構(gòu)：禮來

       • 適應(yīng)癥：潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病

       Mirikizumab是一種單克隆抗體，可能成為潰瘍性結(jié)腸炎u(yù)lcerative colitis （UC）的首 創(chuàng)治療藥物，以及用于克羅恩病的第三類治療方法。作為具有新作用機(jī)制的一系列新興療法的一部分，它將有助于提升這些療法不斷增長的市場份額。盡管禮來的Mirikizumab的BLA申請?jiān)诮衲?月份因?yàn)橹圃靻栴}收到了FDA的完整回復(fù)函（CRL），但其臨床數(shù)目并沒有問題，估計(jì)禮來在進(jìn)行調(diào)整之后，mirikizumab將于年內(nèi)獲批，應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎，并有望于2025年獲批用于治療克羅恩病。

       參考資料：

       1. McKenzie, H. 9 Highly Anticipated FDA Decisions in the Second Half of 2023. Biospace. 29. 06. 2023.

       專欄作者

       哥哈骎

       南開大學(xué)本科、碩士，德國比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；

       擁有Lean Six Sigma黑帶認(rèn)證；

       著有專著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。