如果評價靶點(diǎn)藥物的傳奇歷史，URAT1靶點(diǎn)必然是不可或缺的一位。

       URAT1（尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子1）位于腎小管近曲小管的管腔膜上，負(fù)責(zé)將尿酸鹽從小管液（尿液）中重吸收到血液里。URAT1抑制劑通過降低重吸收的方式，減少血液尿酸水平，常用于高尿酸血癥與痛風(fēng)的治療。

       高尿酸癥與痛風(fēng)的患者人數(shù)不在少數(shù)，2021年，全球高尿酸血癥10.5億人；痛風(fēng)患者2.2億；中國高尿酸血癥1.75億人，痛風(fēng)患者3600萬人。

       也正因此，從上世紀(jì)70年代開始，URAT1抑制劑就登上歷史舞臺，但遺憾的是，時至今日，URAT1抑制劑的研發(fā)道路依然磕磕絆絆：

       每次臨床療效帶來的希望，總被藥物的安全問題落空。

       在希望與失望的轉(zhuǎn)換過程中，部分國內(nèi)的follow者們，也避免不了大喜大悲的轉(zhuǎn)換。

       以古鑒今，URAT1抑制劑的歷史縱然可嘆，但其中對于follow的反思更值得我們注意。

       如URAT1抑制劑的發(fā)展史一樣，一味地追隨可能只會隨著浪花淘盡，而那些真正推陳出新，踩著巨人肩膀前進(jìn)，才是“follow”最終的意義。

       躲不過的安全性問題

       從1971年第一款URAT1抑制劑苯溴馬隆獲批開始，安全性問題就一直伴隨著URAT1抑制劑左右。

       1994年，荷蘭率先公布苯溴馬隆肝毒 性相關(guān)事件，隨后在2000年，日本又相繼報道了三篇由苯溴馬隆引起的肝衰竭。

       因為肝毒 性問題，苯溴馬隆一直未獲得FDA批準(zhǔn)，之后在2003年于歐洲宣布退市。

       苯溴馬隆退市后，URAT1抑制劑也隨之沉寂；黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑非布司他成為了一段時間內(nèi)的熱點(diǎn)。

       不過，非布司他的心血管疾病風(fēng)險，也讓它被FDA打上黑框。

       經(jīng)過數(shù)十年沉寂，第二款URAT1抑制劑雷西納德的出現(xiàn)，雖然一度讓人們看到希望，因為在二期臨床的數(shù)據(jù)中公布，雷西納德療效顯著且安全性良好，甚至可以用于腎衰患者。

       這次臨床數(shù)據(jù)促使阿斯利康以12.6億美元，收購了雷西納德的原研公司Ardea Biosciences。阿斯利康對其抱以厚望，認(rèn)為雷西納德的銷售額能輕松突破10億美元。

       阿斯利康的大手筆，也迅速引來了人們的關(guān)注，雷西納德成為了URAT1靶點(diǎn)的希望，國內(nèi)外的追隨者們紛紛追隨雷西納德路線。

       隨著2015年雷西納德獲FDA批準(zhǔn)上市，這股巨浪達(dá)到了巔峰， URAT1抑制劑迎來了又一個春天。

       據(jù)統(tǒng)計，自雷西納德之后，國內(nèi)超過10家企業(yè)參與雷西納德me too藥物布局，其中最快的恒瑞醫(yī)藥SHR-4640，現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

       遺憾的是，安全性問題，并沒有離開雷西納德與它的跟隨者們。

       在雷西納德的Ⅲ期臨床試驗時發(fā)現(xiàn)，400mg/天劑量組具有顯著的腎毒 性；200mg/天的劑量相對安全但藥效非常一般。最終被FDA批準(zhǔn)上市的也是200mg/天的雷西納德，并且進(jìn)行黑框警告。

       雖然之后阿斯利康推出了雷西納德與別嘌呤醇組合用藥的固定劑量組合藥物，于2017年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，但市場表現(xiàn)依舊不佳，在2019年停售。

       雷西納德follow者們，也出現(xiàn)同樣的問題，單藥治療均存在腎毒 性。

       阿斯利康同時收購的另一款結(jié)構(gòu)相似的URAT1抑制劑verinurad，在Ⅱ期臨床結(jié)果中顯示，65.9%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，5.4%的人發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)，3.1%的患者出現(xiàn)腎功能衰竭。

       國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥的SHR-4640也是如此。

       雖然在2019年SHR-4640就已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床，但臨床結(jié)果一直未公布。于2022年又開始了和非布司他聯(lián)用的Ⅱ期臨床，可能還是因為單藥治療的安全問題難以解決，轉(zhuǎn)而追求聯(lián)合治療方式。

       一段時間內(nèi)，安全性問題被認(rèn)為是URAT1靶點(diǎn)必然的缺陷，相關(guān)藥物的開發(fā)熱情也日漸冷卻。

       不斷向勝利邁進(jìn)

       但即便一波三折，醫(yī)學(xué)界依然在努力向勝利邁進(jìn)。

       雷西納德與之follow者們遇到了極大挑戰(zhàn)，苯溴馬隆陣列的選手迎來了新的轉(zhuǎn)機(jī)。

       經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆肝毒 性的原因大體被確認(rèn)，是因為苯并呋喃環(huán)相鄰碳上的芳基氧化產(chǎn)生的對苯醌導(dǎo)致。所以，避免對苯醌的產(chǎn)生是苯溴馬隆改構(gòu)的核心要點(diǎn)。

       但由于此時大部分的藥企將注意力集中在雷西納德上，苯溴馬隆的改造并不被關(guān)注，直到2019年，日本企業(yè)Fuji Yakuhin研發(fā)的dotinurad公布最新臨床數(shù)據(jù)。

       Dotinurad的結(jié)構(gòu)與苯溴馬隆結(jié)構(gòu)相似，但改造了其苯環(huán)相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)，降低了肝毒 性。

       臨床試驗結(jié)果顯示，以0.5mg dotinurad為起始劑量給藥兩周后，患者血清尿酸的水平明顯降低，下降21.81%；23.1%的患者血清尿酸水平低于6.0 mg/dL。

       第10周后，dotinurad維持劑量為2 mg時，血清尿酸水平低于6 mg/ dL的患者為80-90%，且在整個觀察期內(nèi)效果保持穩(wěn)定。

       達(dá)到研究終點(diǎn)第34周或第58周是，只有不到1%的患者發(fā)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，90%的患者血清尿酸水平下降至6.0 mg/dL以下。

       Dotinurad具有明顯的療效，且在對比苯溴馬隆和非布司他的臨床試驗，治療效果也與二者相當(dāng)。

       與苯溴馬隆的對比中，dotinurad 2 mg血尿酸達(dá)標(biāo)率為86.2%，苯溴馬隆50 mg為83.6%。

       與非布司他的對比中，dotinurad 2 mg血尿酸達(dá)標(biāo)率為84.8%，非布司他40mg為88.0%。

       完成率為84.8%，非布索坦組為88.0%

       安全性方面，dotinurad 0.5mg的不良反應(yīng)發(fā)生率為60.0%并且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

       療效與苯溴馬隆相當(dāng)，安全性更佳，dotinurad在2020年1月成功在日本獲批上市。

       隨后在2020年2月，衛(wèi)材收購了dotinurad在中國市場獨(dú)家開發(fā)和銷售的權(quán)益，目前已處于Ⅲ期臨床階段。

       Dotinurad的成功讓URAT1抑制劑再次成為熱點(diǎn)，follow者們循序跟進(jìn)。

       如先聲藥業(yè)的epaminurad（URC-102）和信諾維的XNW3009，結(jié)構(gòu)均與dotinurad相似。

       XNW3009的II期臨床數(shù)據(jù)也與dotinurad相似，0.5mg劑量組降血清尿酸效果明顯高于苯溴馬隆50mg劑量組效果，且安全耐受性良好，未發(fā)生3級以上不良反應(yīng)。目前，XNW3009即將進(jìn)入三期臨床階段。

       伴隨著dotinurad及其follow者們的推進(jìn)，URAT1抑制劑也獲獎?wù)哂瓉硇碌母叱薄?/p>

       經(jīng)驗、教訓(xùn)與思考

       URAT1抑制劑一波三折的研發(fā)歷史中，伴隨著太多中國企業(yè)的影子。

       從恒瑞醫(yī)藥為首的SHR-4640對雷西納德的模仿，到信諾維XNW3009與dotinurad的相似，不難看出，每一次URAT1抑制劑的浪潮其實都是相關(guān)follow者們的井噴。

       但雷西納德的相關(guān)follow安全性問題至今沒有解決，其follow也只是對結(jié)構(gòu)的修飾，盡管獲批臨床，但結(jié)果可能依舊是黑框警告。

       Dotinurad雖然目前未存在安全性問題報告，但讓人不禁想問，如果出現(xiàn)問題，這些追隨者們又將何去何從？

       歸根結(jié)底，follow固然是一個極為有效的策略，但可能成也follow，敗也follow。

       一直以來，受惠于“follow”策略的中國藥企頗多，通過這種方式，快速推進(jìn)“創(chuàng)新藥”的研發(fā)與資本成為了一種穩(wěn)定的策略。

       但資本的浪花退去，市場日漸冷靜，Biotech的發(fā)展已經(jīng)不再是一個故事就能獲得資本垂青的時代了。

       對URAT1抑制劑的追求，國內(nèi)的追隨者，更應(yīng)該有自信用實際行動而不是口頭故事，來超越海外藥企。

       大浪淘沙，靠故事堆積起來的終究會成為泡沫，只有滿足真正臨床剛需的科學(xué)意義上的創(chuàng)新藥，才會成為歷史進(jìn)程上的里程碑。