6月28日，齊魯制藥小分子化學(xué)1類創(chuàng)新藥伊魯阿克片獲得國家藥品監(jiān)督管理局上市批準(zhǔn)。伊魯阿克片，商品名啟欣可®，適用于既往接受過克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿拈g變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該產(chǎn)品的獲批，標(biāo)志著齊魯制藥歷時(shí)10年研發(fā)的重磅產(chǎn)品即將進(jìn)入臨床使用，惠及眾多患者！

       伊魯阿克的立項(xiàng)背景

       非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的病理組織學(xué)類型，約占肺癌的85％，其早期診斷難，患者預(yù)后差，往往一經(jīng)確診就已經(jīng)處于晚期，是肺癌患者致死率高的主要原因。

       間變性淋巴瘤激酶（ALK）作為晚期NSCLC的重要治療靶點(diǎn)之一，因其靶向藥物有良好的治療效果，因而該靶點(diǎn)被冠以“鉆石突變”的稱號。隨著ALK抑制劑不斷取得突破，ALK陽性晚期NSCLC也正在逐步“慢病化”。

       克唑替尼是第一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI），是ALK陽性NSCLC的經(jīng)典治療方案，有效改善了患者的生存獲益。然而多數(shù)患者在克唑替尼治療9～12個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)耐藥，且克唑替尼對合并腦轉(zhuǎn)移者的療效并不盡如人意。

       針對克唑替尼耐藥患者，目前臨床治療手段為二代ALK-TKI。二代ALK-TKI克服了腫瘤對一代ALK-TKI的耐藥性，對經(jīng)克唑替尼治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的患者顯示出療效。然而二代ALK-TKI仍存在治療后耐藥、不良反應(yīng)發(fā)生率高等缺點(diǎn)，因此ALK陽性NSCLC患者的治療仍然存在較大的未被滿足的臨床需求，如何優(yōu)化治療策略也成為臨床熱點(diǎn)問題之一。

       在這一背景下，齊魯制藥積極布局，于2013年6月立項(xiàng)開展創(chuàng)新研究，期望研制出更加優(yōu)秀的ALK-TKI，滿足重大疾病的治療需求。

       伊魯阿克的研究開發(fā)歷程

       2013年6月起，齊魯制藥開展創(chuàng)新化合物的設(shè)計(jì)合成與篩選評價(jià)，僅用不到一年時(shí)間就確定了候選化合物，并相繼開展工藝開發(fā)及早期藥學(xué)研究、臨床前藥理毒理評價(jià)、樣品穩(wěn)定性研究，并于2016年4月申報(bào)臨床，同年12月獲批臨床。

       2017年初，齊魯制藥啟動(dòng)伊魯阿克的Ⅰ期臨床研究。2019年第二季度根據(jù)研究結(jié)果快速制訂科學(xué)合理的臨床研究策略，同步開展Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究。2021年7月以Ⅱ期臨床研究結(jié)果向國家藥品監(jiān)督管理局遞交新藥上市申請，2023年4月完成III期臨床申報(bào)生產(chǎn)并受理，最終于2023年6月獲得該藥首 個(gè)適應(yīng)癥的上市批準(zhǔn)。

       在創(chuàng)新研發(fā)中，齊魯制藥一直堅(jiān)持以臨床未滿足的重大需求為目標(biāo)，精準(zhǔn)選題，嚴(yán)格控制候選化合物質(zhì)量——針對多項(xiàng)在研或上市同類藥物存在的問題，制定了全面超越的高標(biāo)準(zhǔn)：既要對ALK野生型有高活性，也要對各種母核的其他同靶點(diǎn)藥物耐藥突變有高活性；既要能高效率控制腦轉(zhuǎn)移，也要能高效率控制非突變型旁路耐藥；既要避免同靶點(diǎn)藥物高發(fā)嚴(yán)重心臟肝 臟毒性、高發(fā)眼部和生殖系統(tǒng)毒性、嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的高血糖等安全性問題，也要保持高度的理化性質(zhì)代謝成藥性標(biāo)準(zhǔn)。在工藝開發(fā)過程中，秉持“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，建立適于產(chǎn)業(yè)化的工藝，確保生產(chǎn)出質(zhì)量始終如一的產(chǎn)品。在臨床前和臨床研究中，針對藥物特點(diǎn)和臨床治療需求，科學(xué)合理設(shè)計(jì)研究方案，堅(jiān)守為臨床開發(fā)出有價(jià)值的創(chuàng)新藥物的初心和目標(biāo)。

       伊魯阿克的創(chuàng)新研發(fā)過程歷時(shí)十年，總投資達(dá)到數(shù)億元，在國內(nèi)外申請發(fā)明專利15項(xiàng)（已獲授權(quán)7項(xiàng)），在全球構(gòu)建了知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)網(wǎng)絡(luò)。伊魯阿克的創(chuàng)新研發(fā)還成功列入“十三五”重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項(xiàng)、山東省重大科技創(chuàng)新工程。

       伊魯阿克的作用機(jī)制及藥效學(xué)特點(diǎn)

       齊魯制藥開展的研究表明，伊魯阿克可通過抑制ALK和原癌基因1（ROS1）激酶的磷酸化進(jìn)而阻斷細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子5（STAT5）以及蛋白激酶B（AKT）等下游信號通路蛋白的激活，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡（凋亡）。

       在構(gòu)建的30多種ALK、ROS1耐藥突變細(xì)胞株上，齊魯制藥完成了伊魯阿克與6個(gè)同靶點(diǎn)上市藥物的活性對比，證明伊魯阿克作為ALK/ROS1抑制劑，在多項(xiàng)CDX/PDX體內(nèi)模型中既可以克服一代ALK-TKI藥物克唑替尼的耐藥性，也對多種二代ALK-TKI藥物耐藥的突變有效，并且在所有模型中的有效性均超越國內(nèi)外同期在研的同類分子；而從分子到細(xì)胞到在體層面的系統(tǒng)安全性研究和篩選，保障了伊魯阿克在心臟/肝 臟/血糖控制/眼部以及生殖系統(tǒng)等方面的高度安全性，從而使患者能夠保持更高水平的生存獲益。伊魯阿克卓越的臨床研究結(jié)果證明了針對患者治療需求的高研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)是患者高獲益的根本保障。

       為進(jìn)一步挖掘伊魯阿克的優(yōu)勢，齊魯制藥同步做了大量拓展研究。先后開展了伊魯阿克對ROS1陽性NSCLC、伊魯阿克聯(lián)合安可達(dá)®（貝伐珠單抗）對ALK陽性NSCLC、伊魯阿克聯(lián)合帕尼單抗對奧希替尼耐藥的EGFR陽性NSCLC的有效性的探索研究，為后續(xù)伊魯阿克拓展臨床適應(yīng)癥奠定了基礎(chǔ)。

       伊魯阿克的主要臨床研究結(jié)果

       2023年2月24日，伊魯阿克治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究——INTELLECT研究，全文發(fā)表在BMC Medicine雜志上?；讵?dú)立評審委員會(huì)（IRC）的評估：伊魯阿克客觀緩解率（ORR）為69.9%，疾病控制率為96.6%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為19.8個(gè)月。總生存期 (OS) 正在進(jìn)一步觀察中，初步數(shù)據(jù)顯示，1年OS率為85.2%，2年OS率為57.9%。在基線腦轉(zhuǎn)移患者中，使用伊魯阿克治療的顱內(nèi)緩解率為64%。

       目前，伊魯阿克對比克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)完成中期分析，以大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證明伊魯阿克對ALK陽性NSCLC患者的一線治療相比克唑替尼有顯著優(yōu)勢，并于2023年4月遞交新藥上市申請并獲得受理。本研究數(shù)據(jù)將在2023 世界肺癌大會(huì)（WCLC）上首次公布。

       另外，2022年11月5日，在中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）年會(huì)上，齊魯制藥以口頭報(bào)告的形式公布了伊魯阿克在ROS1陽性NSCLC患者中的最新積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，ROS1陽性且未接受過克唑替尼治療的NSCLC患者接受伊魯阿克治療，客觀緩解率（ORR）為74%，疾病控制率為 96%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為 14.51 個(gè)月。伊魯阿克在克唑替尼耐藥的患者中也顯示出療效，9 例患者中 2 例達(dá)到部分緩解，6 個(gè)月緩解率為 100%。

       基于臨床研究展現(xiàn)的突出的有效性和安全性，目前伊魯阿克已進(jìn)入《2023年CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》和《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2023年版）》。隨著研究數(shù)據(jù)的不斷充實(shí)，伊魯阿克在ALK陽性NSCLC領(lǐng)域的治療地位逐步得到鞏固。

       齊魯制藥的創(chuàng)新發(fā)展布局

       齊魯制藥緊跟國際創(chuàng)新藥物發(fā)展趨勢，建立中美聯(lián)動(dòng)五大研發(fā)平臺，整合全球優(yōu)質(zhì)資源，以臨床未滿足需求為目標(biāo)，持續(xù)開發(fā)“全球新”“全球好”藥物。經(jīng)過十多年的布局，在腫瘤、感染、肝病、自身免疫疾病、代謝疾病等重大疾病領(lǐng)域構(gòu)建了完善的創(chuàng)新藥物管線。伊魯阿克的批準(zhǔn)，是齊魯制藥創(chuàng)新研發(fā)進(jìn)入收獲期的開始，“十四五”期間，將陸續(xù)上市多個(gè)創(chuàng)新藥物，為重大疾病治療提供更多新的選擇。

       齊魯制藥將繼續(xù)秉持“大醫(yī)精誠，家國天下”的核心價(jià)值觀，堅(jiān)定信念，以終為始，快速推動(dòng)更多創(chuàng)新藥物的上市，造福更多患者！