藥物的生命周期中，專利期起著舉足輕重的作用。專利期內(nèi)，藥企可以享有市場(chǎng)壟 斷權(quán)和較高的藥價(jià)，使其能夠回收研發(fā)成本并獲利。一旦專利期結(jié)束，仿制藥企業(yè)可從中找尋機(jī)會(huì)，而原研企業(yè)依靠專利保護(hù)獲得的銷售額和利潤(rùn)就會(huì)大幅下降。

       小分子化藥作為臨床上最常用的藥物類型，其專利期結(jié)束后的影響范圍也最為廣泛。未來(lái)5年約有130個(gè)小分子化藥核心專利到期，本文梳理了其中7個(gè)全球銷售百億元級(jí)別的重磅藥物，以供企業(yè)研發(fā)立項(xiàng)參考。

       表1 未來(lái)5年核心專利到期的7個(gè)百億暢銷小分子化藥

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       01

       伊布替尼（Ibrutinib；2026年）

       伊布替尼（Ibrutinib）是第一個(gè)上市的BTK抑制劑，2013年在美國(guó)上市，2017年在中國(guó)上市；目前全球已獲批五款BTK抑制劑，主要用于治療多種B細(xì)胞淋巴瘤。

       作為全球首 個(gè)獲批的BTK抑制劑，伊布替尼適應(yīng)癥覆蓋最多，市場(chǎng)份額最高；但二代和三代BTK抑制劑著力提高藥物靶向性及安全性，受到同類競(jìng)品市場(chǎng)爭(zhēng)奪，2022年伊布替尼的銷售額下滑。

       圖1 伊布替尼全球及中國(guó)醫(yī)院銷售額

       注：全球銷售額為2022年全年數(shù)據(jù)，中國(guó)醫(yī)院銷售額為2022年上半年數(shù)據(jù)，下同。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智全球暢銷藥數(shù)據(jù)庫(kù)、藥智醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫(kù)

       國(guó)內(nèi)仿制方面，先聲藥業(yè)于2022年10月成功獲批，北京海步藥業(yè)于2023年1月提交上市申請(qǐng)，江西科睿藥業(yè)、杭州中美華東制藥、齊魯制藥在BE試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)2026年專利到期后，伊布替尼市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。

       02

       瑞德西韋（Remdesivir；2029年)

       瑞德西韋（Remdesivir）最初針對(duì)丙型肝炎而研發(fā)，后發(fā)現(xiàn)它是一個(gè)廣譜抗病毒 藥物。2020年新冠病毒疫情爆發(fā)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在感染早期（住院患者癥狀出現(xiàn)10天內(nèi)，非住院7天內(nèi)）使用瑞德西韋，可延緩疾病進(jìn)展以及降低重癥死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些作用也讓瑞德西韋成為第一個(gè)經(jīng)科學(xué)驗(yàn)證且廣泛使用的新冠抗病毒 藥。

       美國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受瑞德西韋治療5天和10天療程的COVID-19患者臨床狀態(tài)得到了相似的改善效果，至少有52％的患者在治療14天后出院。但瑞德西韋在中國(guó)的上市之路并不順利，即便瑞德西韋最早在中國(guó)進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)于重度COVID-19成年患者并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的臨床獲益；對(duì)于輕度或中度COVID-19成年患者的試驗(yàn)，由于入組人數(shù)不夠暫停試驗(yàn)?；谂R床試驗(yàn)結(jié)果，瑞德西韋未在中國(guó)上市。

       瑞德西韋是注射給藥，隨著奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）、莫諾拉韋（Molnupiravir）及阿茲夫定等口服新冠治療藥物的上市，瑞德西韋市場(chǎng)有所下滑。

       圖2 瑞德西韋全球銷售額

       03

       卡利拉嗪（Cariprazine；2028年）

       卡利拉嗪（Cariprazine）是艾伯維和Gedeon Richter Plc聯(lián)合開發(fā)的一種口服、每日1次的非典型抗精 神病藥，于2015年9月首次獲批上市，用于治療成人I型雙相情感障礙（雙相抑郁癥）、與I型雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作、成人精 神分裂癥。

       2022年卡利拉嗪的全球銷售額為174.92億美元，同比增長(zhǎng)29%，市場(chǎng)增長(zhǎng)迅猛，并且還在進(jìn)行新適應(yīng)癥的拓展。

       圖3 卡利拉嗪全球銷售額

       卡利拉嗪的原研未進(jìn)入中國(guó)，康弘藥業(yè)和京新藥業(yè)的申請(qǐng)已獲批臨床，其中京新藥業(yè)已完成BE試驗(yàn)，預(yù)計(jì)不久將提交上市申請(qǐng)。

       04

       阿貝西利（Abemaciclib；2029年）

       阿貝西利（Abemaciclib）由禮來(lái)制藥研發(fā)，最早于2017年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，2020年12月在中國(guó)上市，用于激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       阿貝西利是全球上市的第3款CDK4/6抑制劑，相較于同類型藥物，阿貝西利具有可以作為單一療法的優(yōu)勢(shì)。2022年1月，阿貝西利新適應(yīng)癥獲批上市：聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）適用于激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的輔助治療。新適應(yīng)癥的獲批，有利于阿貝西利進(jìn)一步攻占乳腺癌市場(chǎng)。

       圖4 阿貝西利全球及中國(guó)醫(yī)院銷售額

       05

       阿可替尼（Acalabrutinib；2026年）

       阿可替尼（Acalabrutinib）是阿斯利康研發(fā)的新一代選擇性BTK抑制劑，它可以與BTK共價(jià)結(jié)合，抑制其活性。

       2017年阿可替尼獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，用于二線治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。2019年阿可替尼再次獲得FDA批準(zhǔn)，作為初始療法或后續(xù)療法治療慢性淋巴性白血?。–LL）或小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）成人患者。阿可替尼于2023年3月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的附條件批準(zhǔn)上市，用于成人套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者。

       根據(jù)中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的公示信息，阿斯利康正在中國(guó)開展阿可替尼治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤、既往未接受過治療的無(wú)del(17p)或TP53突變的慢性淋巴細(xì)胞白血病的III期臨床試驗(yàn)。

       圖5 阿可替尼全球銷售額

       06

       阿帕他胺（Apalutamide；2027年）

       阿帕他胺（Apalutamide）是強(qiáng)生旗下楊森制藥公司研發(fā)的一款口服雄激素受體（AR）抑制劑，于2018年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球首 個(gè)治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的藥物，也是首 個(gè)FDA批準(zhǔn)的依據(jù)無(wú)轉(zhuǎn)移生存期的臨床重點(diǎn)獲批上市的抗前列腺癌新藥。隨后其聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌（mCSPC）的新適應(yīng)癥也獲FDA批準(zhǔn)。

       阿帕他胺最早于2019年在中國(guó)獲批，適應(yīng)癥為nmCRPC和轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌（mHSPC）。阿帕他胺屬于第二代雄激素受體拮抗劑，臨床優(yōu)勢(shì)明顯，2022年全球銷售額131.15億元，同比增長(zhǎng)55.33%，市場(chǎng)快速增長(zhǎng)。

       圖6 阿帕他胺全球及中國(guó)醫(yī)院銷售額

       07

       布瑞哌唑（Brexpiprazole；2026年）

       布瑞哌唑（依匹哌唑，Brexpiprazole）是靈北制藥和大冢制藥共同研發(fā)的一款非典型抗精 神病藥物，是血清素受體5-HT1A和多巴胺受體D2和D3的部分激動(dòng)劑，同時(shí)還是血清素受體5-HT2A和5-HT2B以及腎上腺素受體α-1和α-2的部分拮抗劑。2015年7月10日，布瑞哌唑獲FDA批準(zhǔn)上市，用于精 神分裂癥和重度抑郁癥。

       國(guó)內(nèi)方面，藥友制藥和苑東生物于2021年申請(qǐng)的仿制都未獲批；成都康弘藥業(yè)于2019年申請(qǐng)的改良制劑依匹哌唑口崩片臨床試驗(yàn)獲批。原研2022年12月遞交了布瑞哌唑片5.1類新藥上市申請(qǐng)。

       靈北制藥和大冢制藥也在探索將布瑞哌唑擴(kuò)展至治療阿爾茨海默癥患者躁動(dòng)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、邊緣型人格障礙等，其中治療阿爾茨海默癥患者躁動(dòng)III期臨床試驗(yàn)已完成。

       圖7 布瑞哌唑全球銷售額