杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），又稱假肥大肌營養(yǎng)不良癥，是一種由X隱形基因突變遺傳病，由編碼肌營養(yǎng)不良蛋白的基因發(fā)生改變或突變引起。肌營養(yǎng)不良蛋白是正常肌肉功能所必需的一種蛋白質(zhì)。肌營養(yǎng)不良蛋白的缺乏導(dǎo)致肌肉無力、肌肉萎縮、纖維化和炎癥。DMD患者通常在6-13歲進(jìn)入臥床狀態(tài)，出行需要依賴輪椅，其漸進(jìn)性肌肉無力可能導(dǎo)致與呼吸和心肌相關(guān)的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題。

       已獲批的DMD藥物

       目前，DMD仍無法治愈，但全球已批準(zhǔn)多款治療藥物（詳見下表），包括4款反義寡核苷酸（ASO）療法、1款蛋白質(zhì)修復(fù)療法和1款皮質(zhì)類固醇療法。

       全球已獲批的DMD療法

       來源：公開資料

       Translarna是一種蛋白質(zhì)修復(fù)療法，能夠與核糖體相互作用，使核糖體能夠通過mRNA上的過早無義停止信號(hào)，允許細(xì)胞產(chǎn)生全長的功能性蛋白質(zhì)，旨在治療肌營養(yǎng)不良蛋白基因中無義突變引起的DMD。

       Emflaza是全球獲批治療DMD的首 個(gè)皮質(zhì)類固醇藥物，通過減少炎癥和降低免疫系統(tǒng)的活性起作用。Exondys 51、Vyondys 53等 ASO療法通過與mRNA前體的特定序列結(jié)合，改變mRNA的剪接過程，被批準(zhǔn)用于治療特定類型的DMD患者。

       在研DMD藥物

       此外，目前全球還有多款在研DMD療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見下表。其中Vamorolone和SRP-9001已申請上市。

       全球部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的DMD療法

       來源：公開資料

       Vamorolone是一款首 創(chuàng)的游離型類固醇療法，它結(jié)合的受體與糖皮質(zhì)激素相同但改變了其下游活性，能夠有選擇性地激活類固醇的某些信號(hào)通路，且在引發(fā)抗炎癥效果的同時(shí)，具潛力避免傳統(tǒng)類固醇所帶來的安全性顧慮與副作用。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)VISION-DMD中，與安慰劑相比，Vamorolone組在治療24周后達(dá)到主要終點(diǎn)——由臥位至站立所需時(shí)間（TTSTAND）與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，Vamorolone表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。2022年10月，Vamorolone完成在美國的新藥上市申請，預(yù)計(jì)有望于今年下半年獲批。

       SRP-9001是一種基因轉(zhuǎn)移療法，旨在通過在肌肉組織中靶向產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的功能成分來解決 DMD 的根本原因。2023年5月，Sarepta Therapeutics宣布FDA咨詢委員會(huì)專家以8：6的投票結(jié)果支持SRP-9001通過加速批準(zhǔn)通道上市，治療DMD。

       藥物類型上，在研DMD療法類型多樣，還涉及細(xì)胞療法、多肽寡核苷酸偶聯(lián)物、抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物等。

       CAP-1002是一種用于治療晚期DMD的同種異體細(xì)胞療法，已公布的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可以將上肢骨骼肌功能的功能損失減緩多達(dá)70%。

       PGN-EDO51是基于增強(qiáng)遞送寡核苷酸（EDO）平臺(tái)開發(fā)而成的一種多肽-寡核苷酸偶聯(lián)物，主要由EDO肽和寡核苷酸組成，其中EDO肽實(shí)現(xiàn)對(duì)寡核苷酸的有效遞送，寡核苷酸則通過跳躍外顯子51（13%DMD患者的既定治療靶點(diǎn)）來恢復(fù)開放閱讀框并產(chǎn)生一個(gè)較小的功能性抗萎縮蛋白以治療DMD。2022年P(guān)GN-EDO51在治療DMD的1期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，安全性和耐受性良好。

       DYNE-251是針對(duì)攜帶51號(hào)外顯子跳躍突變的DMD患者開發(fā)的抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物，由磷酸二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）與Fab片段結(jié)合組成。DYNE-251可以靶向結(jié)合目標(biāo)肌肉組織中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1），通過促進(jìn)外顯子的跳躍，使肌肉細(xì)胞產(chǎn)生短且具有功能的肌肉營養(yǎng)不良蛋白，從而阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。

       臨床前研究表明，DYNE-251治療可使mxd模型小鼠基因發(fā)生跳躍的能力強(qiáng)勁持久，誘導(dǎo)骨骼肌和心肌中的肌肉營養(yǎng)不良蛋白表達(dá)從而減少肌肉損傷、增加肌肉功能。2022年11月，DYNE-251被FDA授予快速通道資格認(rèn)定，用于治療51號(hào)外顯子跳躍突變的DMD患者。

       此外，在研治療DMD化學(xué)藥的作用靶點(diǎn)的愈發(fā)多樣。

       Givinostat是一種組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，通過改變細(xì)胞中 DNA的三維折疊來阻止蛋白翻譯的酶。研究發(fā)現(xiàn)DMD患者高于正常水平的HDAC活性可能會(huì)阻止肌肉再生并引發(fā)炎癥。2022年6月，Givinostat治療DMD男孩的3期臨床試驗(yàn)EPIDYS取得陽性頂線結(jié)果。

       Ifetroban是一種強(qiáng)效和選擇性的血栓素-前列腺素受體（TPr）拮抗劑。Rimeporide是一種鈉/質(zhì)子交換劑第1類抑制劑（NHE-1抑制劑）。

       多款DMD藥物研發(fā)不順，近期Pamrevlumab 3期臨床失敗

       然而，DMD藥物的研發(fā)并不順利。2016年，諾華肌肉生長抑素靶向療法Bimagrumab（BYM338）治療DMD的3期臨床慘遭失敗。2018年，輝瑞肌肉生長抑素靶向療法Domagrozumab（PF-06252616）治療DMD的兩項(xiàng)臨床研究終止。2020年10月，Catabasis Pharmaceuticals NF-κB抑制劑Edasalonexent針對(duì)DMD的3期臨床試驗(yàn)PolarisDMD錯(cuò)失主要終點(diǎn)。2021年，輝瑞PF-06939926治療DMD的1b期臨床試驗(yàn)被FDA叫停。

       近日，F(xiàn)ibroGen Pamrevlumab治療非臥床杜DMD 3期臨床試驗(yàn)LELANTOS-1也進(jìn)展不順：與基線相比，Pamrevlumab聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素治療患者并未在第52周達(dá)到上肢功能2.0（PUL 2.0）評(píng)分改善的主要終點(diǎn)。但Pamrevumab總體上安全性和耐受性良好，治療中出現(xiàn)的不良事件大多為輕度或中度。

       Pamrevlumab是一款靶向結(jié)締組織生長因子（CTGF）的單克隆抗體。CTGF是纖維化和增生性疾病中重要的生物介質(zhì)，研究表明其可調(diào)控多種信號(hào)通路，造成細(xì)胞粘附和遷移、血管生成、肌成纖維細(xì)胞激活、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑，共同導(dǎo)致組織重塑和纖維化。Pamrevlumab通過抑制CTGF活性以治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）、局部晚期不可切除胰 腺癌（LAPC）和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），目前針對(duì)這三個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入3期臨床。

       Pamrevlumab是一款靶向結(jié)締組織生長因子（CTGF）的單克隆抗體。CTGF是纖維化和增生性疾病中重要的生物介質(zhì)，研究表明其可調(diào)控多種信號(hào)通路，造成細(xì)胞粘附和遷移、血管生成、肌成纖維細(xì)胞激活、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑，共同導(dǎo)致組織重塑和纖維化。Pamrevlumab通過抑制CTGF活性以治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）、局部晚期不可切除胰 腺癌（LAPC）和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），目前針對(duì)這三個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入3期臨床。

       針對(duì)DMD，早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示Pamrevlumab可以減緩DMD非臥床青年的肺和心臟功能的下降，甚至改善以及保持他們的上肢表現(xiàn)和強(qiáng)度。此次，Pamrevlumab針對(duì)非臥床DMD患者的3期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，不知會(huì)不會(huì)對(duì)CTGF靶向藥的開發(fā)造成影響。

       Pamrevlumab是進(jìn)展最快的一款CTGF靶向藥，目前全球還有多款在研CTGF靶向藥，如恒瑞醫(yī)藥的SHR-1906、OliX Pharmaceuticals的OLX-10010 、Lemonex公司的LEM-S401。

       SHR-1906是國內(nèi)首 款獲批臨床的國產(chǎn)CTGF抗體，2021年7月在國內(nèi)獲批臨床，用于治療IPF。

       OLX101A是一種靶向CTGF的RNAi療法，2023年4月OliX Pharmaceuticals宣布其治療增生性疤痕的2a期試驗(yàn)取得積極結(jié)果，在第24周達(dá)到了患者和觀察者疤痕評(píng)估量表（POSAS）評(píng)估的主要觀察終點(diǎn)。

       LEM-S401是一款siRNA藥物，研究表明其能夠高度持久地敲低CTGF/CCN-2來治療皮膚纖維化疾病。

       PRS-220是一款吸入性Anticalin蛋白，靶向CTGF，被開發(fā)用于治療SARS-CoV-2感染肺纖維化（PASC- PF)。

       總     結(jié)

       作為一種罕見病，DMD雖然獲批已獲批6款藥物，但該領(lǐng)域還存在很大未滿足的市場需求。目前，越來越多的藥企瞄準(zhǔn)DMD市場，并開發(fā)出多款DMD新療法，值得一提的是，首 款DMD基因療法也有望出現(xiàn)，SRP-9001已獲得FDA咨詢委員會(huì)支持。不過，DMD藥物的研發(fā)并不順利，Catabasis于2020年停止了NF-kB抑制劑Edasalonexent的開發(fā)，F(xiàn)ibroGen的Pamrevlumab在3期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn)。