淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，其中約有10%為霍奇金淋巴瘤（HL），含有RS（Reed-Sternberg）細(xì)胞為特征，其余不含RS細(xì)胞的淋巴瘤均屬于非霍奇金淋巴瘤。盡管聯(lián)合化療和放療的初始治療使得HL的治愈率較高，但仍有約5%-10%的患者對于初始治療無反應(yīng)，且一線治療后仍有15%-20%的患者出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，這部分患者對創(chuàng)新的治療藥物和方案有著迫切需求。

       在這種背景下，Seagen公司的Adcetris（brentuximab vedotin，維布妥昔單抗）應(yīng)運而生。

       Adcetris由靶向CD30的單抗brentuximab和小分子毒 性藥物MMAE，通過一種蛋白酶敏感連接子Vat-Cit偶聯(lián)而成，屬于第二代ADC代表藥物。其作用機(jī)制為：通過brentuximab的靶向作用，Adcetris富集于CD30表達(dá)的腫瘤細(xì)胞表面，經(jīng)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用內(nèi)化。此時，連接子被胞內(nèi)蛋白酶水解、釋放毒 性藥物，MMAE與細(xì)胞質(zhì)的微管蛋白結(jié)合，抑制細(xì)胞分裂、殺死腫瘤細(xì)胞。CD30在HL的RS細(xì)胞表面特異性表達(dá)，而在其他普通細(xì)胞中表達(dá)有限，因此成為治療HL的理想靶點。

       2011年8月，Adcetris獲FDA批準(zhǔn)，用于ASCT（自體干細(xì)胞移植）失敗或至少2種多藥化療方案治療失敗且不適合ASCT 的 R/R HL（復(fù)發(fā)/難治性HL）患者以及系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）患者。Adcetris成為自1977年以來首 個獲批用于治療HL的新藥，也重新定義了HL的治療格局。

       此次批準(zhǔn)基于一項單臂II期臨床試驗，102例ASCT后復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者經(jīng)Adcetris治療后，客觀緩解率（ORR）達(dá)75%，完全緩解率（CR）達(dá)34%，疾病控制率（DCR）為96%。

       鑒于良好的治療效果，此后，Adcetris繼續(xù)拓展適應(yīng)癥。2018年3月，Adcetris聯(lián)合化療方案AVD（阿霉素、長春新堿和達(dá)卡巴嗪），獲FDA批準(zhǔn)作為CD30陽性初治HL成人患者的一線治療。

       此次批準(zhǔn)基于一項名為 ECHELON-1的試驗，研究共納入1334例R/R cHL患者，與ABVD（阿霉素、博來霉素、長春堿、達(dá)卡巴嗪）治療組相比，Adcetris+AVD治療組顯著改善了患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）（HR=0.770，p=0.035）。

       2020年，Adcetris被NMPA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性sALCL和CD30陽性HL患者，是第二款國內(nèi)獲批上市的ADC。

       迄今為止，Adcetris圍繞cHL和sALCL，已獲批六個適應(yīng)癥。隨著適應(yīng)癥的拓展和商業(yè)化區(qū)域的增加，Adcetris的銷售額也一路高漲。2019年，Adcetris在北美的銷售額達(dá)6.3億美元。2022年，Seagen全年總營收為20億美元，其中Adcetris貢獻(xiàn)了8.39億美元，同比增長19%。今年第一季度Adcetris銷售額為2.43億美元，同比增長34%。

       除了Adcetris外，Seagen的ADC管線中還有Padcev、Tukysa和Tivdak等，深受資本關(guān)注。今年3月，輝瑞以430億美元的高價收購了Seagen。就在Seagen平步青云的時候，這個ADC領(lǐng)域的頭部玩家遭到了來自PD-1的打擊。

       2023ASCO：Opdivo沖擊HL的一線治療

       在今年的ASCO大會上，百時美施貴寶公布了其PD-1抑制劑Opdivo（Nivolumab，納武利尤單抗，俗稱O藥）與Adcetris的“頭對頭”研究結(jié)果。在這項名為SWOG-S1826的研究中，共招募近1000例未接受過既往治療的III或IV期HL兒童和成人患者，旨在評估新診斷HL患者中的N-AVD（Opdivo組）與BV-AVD（Adcetris組）的療效和安全性。

       試驗結(jié)果顯示，相比于BV-AVD組合療法，N-AVD組合療法能夠?qū)L患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低52%。在治療1年后，N-AVD組PFS率為94%，BV-AVD組為84%。

       在安全性方面，N-AVD組看起來也更具優(yōu)勢。BV-AVD觀察到11例死亡(7例死于不良事件)，N-AVD組死亡4例(3例死于不良事件)。N-AVD組≥3級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為48.4%，BV-AVD組為30.5%。發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少(5.6% Opdivo vs 6.4% Adcetris)、肺炎(2.0% Opdivo vs 3.2% Adcetris)、ALT升高(30.7% Opdivo vs 39.8% Adcetris)和結(jié)腸炎(1% Opdivo vs 1.3% Adcetris)的發(fā)生率(任何級別)相似。

       根據(jù)試驗數(shù)據(jù)可知，與Adcetris組相比，O藥組具有更好的療效和安全性，有望躋身HL一線治療隊列。Dana-Farber癌癥研究所醫(yī)學(xué)博士Oreofe Odejide在一份聲明中表示，與Adcetris加AVD相比，Opdivo加AVD是“一種耐受性更好、持久緩解患者比例更高的新型護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”。這對于Adcetris來說，無疑是一個較大的打擊。

       不過目前為止，本試驗的OS數(shù)據(jù)尚未成熟，O藥在HL一線治療中的優(yōu)勢僅局限在PFS獲益，最終能否轉(zhuǎn)換為OS獲益，還需繼續(xù)觀察。

       KEYNOTE-204研究：K藥“頭對頭”戰(zhàn)勝Adcetris

       事實上在O藥之前，PD-1領(lǐng)跑者K藥（Keytruda, 帕博利珠單抗）就已經(jīng)頭對頭挑戰(zhàn)Adcetris了。在一項名為KEYNOTE-204的研究中，Keytruda與Adcetris“頭對頭”比較在治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者中的療效，主要終點為PFS和OS。研究共納入304例cHL成人患者，隨機(jī)分配至Keytruda組或Adcetris組。

       結(jié)果顯示，Keytruda組與Adcetris組相比，PFS顯著延長：13.2個月vs 8.3個月；客觀緩解率（ORR）顯著提高：65.6% vs 35.6%；部分緩解率（PR）：41.1% vs 30.1%；中位緩解持續(xù)時間（mDOR）：20.7個月 vs 13.8個月。另外Keytruda組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低了35%。

       安全性方面，Keytruda組和Adcetris組的不良事件發(fā)生率相似：74.3% vs 77.0%。最常見的3-5級不良反應(yīng)包括肺炎（Keytruda 4% vs Adcetris 1%），中性粒細(xì)胞減少（2% vs 7%）以及周圍神經(jīng)病（1% vs 3%）等。接受Keytruda治療的患者中有13%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而造成停藥，而接受Adcetris治療的患者中有16%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而停藥。

       基于該研究結(jié)果，2020年，F(xiàn)DA全面批準(zhǔn)Keytruda用于既往經(jīng)治HL患者的治療。

       目前在后線治療HL領(lǐng)域，國內(nèi)的派安普利單抗、卡瑞利珠單抗等PD-1抑制劑，都已經(jīng)成功獲批。而在市場空間更大的一線治療HL領(lǐng)域，O藥是首 個挑戰(zhàn)成功的免疫抑制劑。為了應(yīng)對即將到來的危機(jī)，Adcetris聰明地選擇了與O藥聯(lián)合。在CheckMate 812研究中，Seagen測試了Adcetris和O藥組合用藥在新診斷HL患者中的療效，該研究旨在減少化療的應(yīng)用。數(shù)據(jù)顯示，Adcetris+O藥的響應(yīng)率超過90％，88%的晚期HL患者和92%的早期HL患者對聯(lián)合治療產(chǎn)生了完全反應(yīng)。

       從Adcetris在淋巴瘤的遭遇可以看出，就算發(fā)展如日中天的ADC藥物也會遇到瓶頸，它并不能在每個腫瘤領(lǐng)域都得心應(yīng)手。而開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的PD-1抑制劑雖然具有響應(yīng)率不高的局限性，但它已然成為腫瘤免疫治療的基石。在沖擊HL一線治療的研究中，O藥已然顯示出了療效和安全性優(yōu)勢，下一步O藥與Adcetris聯(lián)合又將擦出怎樣的火花，值得期待。

       參考:

       1.A novel enediyne-integrated antibody-drug conjugate shows promising antitumor efficacy against CD30lymphomas+.Mol Oncol.?2018 Mar;12(3):339-355.

       2.Bristol Myers' Opdivo keeps cancer at bay in more lymphoma patients than Seagen's Adcetris in PhIII: #ASCO23（endpts）.

       3.Pembrolizumab versus brentuximab vedotin in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (KEYNOTE-204): an interim analysis of a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):512-524. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00005-X.