近日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心顯示，諾和諾德的司美格魯肽減重適應癥正式獲得受理。今年諾和諾德憑借GLP-1藥物的優(yōu)異表現(xiàn)，市值不斷創(chuàng)新高僅次于禮來和強生，司美格魯肽無疑是諾和諾德王冠上的明珠。

       GLP-1是由胰高血糖素原衍生而成的一種肽類 激素，主要由腸道和腦干產(chǎn)生。當胰島素β細胞中的GLP-1R（GLP-1受體）激活時會刺激胰島素的分泌，抑制胰島素α細胞釋放胰高血糖素，并且延緩排空，通過中樞性的食欲控制減少食量從而達到降低血糖、減肥等作用。

       圖1 GLP-1的作用機理

       圖片來源：諾和諾德2023一季報

       司美格魯肽多劑型、多種規(guī)格獲批

       司美格魯肽是諾和諾德繼利拉魯肽后上市的第二款GLP-1R激動劑，也是全球第二款獲得肥胖和2型糖尿病（T2DM）雙適應癥的GLP-1R激動劑。

       其分子結(jié)構(gòu)與天然的GLP-1有94%的同源性，僅在3處修飾，第一處是34位上的Lys變成了Arg；第二處是在26處的Lys上增加了一個18碳的脂肪酸，這樣會增強分子和白蛋白結(jié)合的能力，通過阻礙司美格魯肽被酶降解以及延緩腎代謝，延長其在體內(nèi)的半衰期，司美格魯肽的半衰期為165h，是利拉魯肽的十倍多；第三處是在8位上，Ala被換成α-Aib,通過妨礙DPP-4對GLP-1R激動劑的降解，延長半衰期。

       圖2司美格魯肽的分子結(jié)構(gòu)

       圖片來源：參考文獻3

       目前獲批的司美格魯肽共有兩種劑型分別是注射劑（Ozempic和Wegovy）和口服制劑(Rybelsus)。

       2017年12月，美國FDA批準司美格魯肽注射液(Ozempic)上市，用于治療T2DM，2021年FDA批準了Wegovy用于體重管理，同年4月其糖尿病適應癥在國內(nèi)獲批?？诜┬蚏ybelsus在2019年獲得FDA批準用于治療T2DM。

       2022年司美格魯肽降糖注射液（Ozempic）、司美格魯肽片（Rybelsus）、司美格魯肽減肥注射液（Wegovy）的銷售額分別為597.50億丹麥克朗（84.39億美元）、112.99億丹麥克朗（15.69億美元）和61.88億丹麥克朗（8.74億美元）。

       GLP-1在糖尿病和減重兩大領(lǐng)域大有可為

       國內(nèi)上市的減肥藥僅有一款奧利司他，但是存在漏油等問題效果也一般。

       雖然司美格魯肽目前國內(nèi)獲批的適應癥為糖尿病，但被超適應癥用于減肥也很常見。據(jù)中信證券測算，中國GLP-1R激動劑類減重藥的市場規(guī)模預計在2030年達到383億元左右。雖然胰島素經(jīng)歷了專項集采，價格大幅下降，仍然是大市場，根據(jù)弗若斯特沙利文預計中國的抗糖尿病市場將會在2025年增長到人民幣1161億元。

       在T2DM治療領(lǐng)域，降糖藥物主要分為8類，****、SGLT-2抑制劑、GLP-1R激動劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類、磺脲類和胰島素。從降糖效果上看，GLP-1R激動劑和胰島素的效果最優(yōu)，均屬于非常高效的范圍，GLP-1R激動劑沒有胰島素類似的潛在致低血糖風險。在體重變化維度看，GLP-1R激動劑減重效果突出。另外GLP-1R激動劑在心血管和腎 臟功能方面也有臨床獲益。

       圖3市場主流降糖藥物與GLP-1對比

       圖片來源：諾和諾德2023一季報

       司美格魯肽作為GLP-1產(chǎn)品中的優(yōu)等生在降糖和減重兩項適應癥的臨床表現(xiàn)都非常優(yōu)秀,多項頭對頭試驗驗證其領(lǐng)先地位，諾和諾德還在積極拓展司美格魯肽在非酒精性脂肪炎、阿爾茲海默癥等治療領(lǐng)域的應用。

       多項頭對頭大型臨床成就

       司美格魯肽為GLP-1產(chǎn)品中的優(yōu)等生

       根據(jù)諾和諾德公布的司美格魯肽注射液（Ozempic）在SUSTAIN大型臨床研究結(jié)果，司美格魯肽注射液治療T2DM相較于對照藥物（與西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰島素、度拉糖肽等）具有有效性。

       度拉糖肽是目前最暢銷的降糖藥物之一，SUSTAIN 7研究中結(jié)果顯示1.0mg司美格魯肽治療40周后HbA1c降幅高達1.8%，顯著優(yōu)于對照藥物（1.0mg度拉糖肽）。且在低劑量組中，司美格魯肽（0.5mg）降HbA1c療效也顯著優(yōu)于對照藥物（0.75mg度拉糖肽），司美格魯肽治療40周后空腹血糖降幅高達2.8mmol/L，同樣顯著優(yōu)于對照藥物。

       在費用方面，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會數(shù)據(jù)，GLP-1藥物按全國平均藥品采購成本口徑計算月使用費用在727-975美元不等，可使用聯(lián)邦/州醫(yī)保覆蓋GLP-1類藥物的費用，擁有商業(yè)保險的患者最低僅需支付25美元就可以獲得3個月處方量的Ozempic。

       圖4司美格魯肽SUSTAIN研究結(jié)果

       圖片來源：諾和諾德2023一季度報

       司美格魯肽注射液（Wegovy，2.4mg）在減重的STEP臨床研究中，參與治療的患者體重減輕了16.9%到18.2%；在與同樣是GLP-1的利拉魯肽頭對頭的STEP 8臨床研究中，Wegovy組患者減重17.1%，Saxenda減重效果只有6.6%。

       圖5司美格魯肽STEP研究結(jié)果

       圖片來源：諾和諾德2023一季度報

       今年一季度Ozempic實現(xiàn)營收196.4億丹麥克朗同比增長59%，Wegovy實現(xiàn)營收45.63億丹麥克朗，同比增長211%。在今年4月份諾和諾德上調(diào)了2023年全年營收和利潤預期，主要是司美格魯肽注射液產(chǎn)品需求旺盛且供應方面第二個制造商已準備就緒，預計2023年諾和諾德營收將增長24%~30%，利潤增長28%~34%。

       司美格魯肽專利要到2031年才能到期，未來該產(chǎn)品將為諾和諾德提供持續(xù)的現(xiàn)金流。

       Rybelsus是司美格魯肽的口服劑型，每日口服一次，2019年9月被FDA批準用于治療T2DM，成為全球首 個口服GLP-1產(chǎn)品。

       在全球大型臨床PIONEER項目中Rybelsus與安慰劑、恩格列凈、西格列汀和利拉魯肽進行了頭對頭的臨床研究，結(jié)果顯示在治療52周后，與上述藥物相比Rybelsus顯示HbA1c在統(tǒng)計學上顯著降低、體重減輕達4.3公斤。Rybelsus具有良好的安全性和耐受性，最常見的不良反應為輕度至中度惡心，隨著時間推移，癥狀逐漸減輕?？诜久栏耵旊恼谶M行25、50mg兩個高劑量用于治療T2DM的3期臨床研究。

       3月24日諾和諾德公布了PIONEER PLUS 3期試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示口服司美格魯肽25mg和50mg在 HbA1c和體重方面優(yōu)于14mg口服司美格魯，具有統(tǒng)計學意義。在血糖控制方面，接受25mg和50mg司美格魯肽治療的患者HbA1c分別降低1.9和2.2個百分點，與14mg司美格魯肽相比降低1.5個百分點，在減重方面，25mg和50mg司美格魯肽治療的患者分別減重7kg和9.2kg，14mg組減重只有4.5kg。

       隨后5月22日諾和諾德公布了口服司美格魯肽50mg片劑的減重3a期OASIS 1研究數(shù)據(jù)，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，安慰劑組只有1.8%。預計司美格魯肽50mg片劑將于今年在美國和歐盟申請上市。

       圖6口服司美格魯肽PIONEER研究結(jié)果

       圖片來源：諾和諾德2023一季度報

       禮來的替爾泊肽問世之后在降糖和減重領(lǐng)域都有優(yōu)異的表現(xiàn)，使諾和諾德倍感壓力。

       根據(jù)此前禮來公布的數(shù)據(jù)15mg替爾泊肽注射液72周減重20.9%，要優(yōu)于2.4mg司美格魯肽注射液68周減重17%，為了進一步確立優(yōu)勢今年禮來登記了替爾泊肽和司美格魯肽在減重上的頭對頭臨床試驗。OASIS 1的研究結(jié)果可以讓諾和諾德稍微松一口氣。但是現(xiàn)在市場需求尚未滿足，限制司美格魯肽放量的是產(chǎn)能。

       圖7口服司美格魯肽口服制劑Rybelsus在北美地區(qū)處方增長趨勢

       圖片來源：興業(yè)證券

       華東醫(yī)藥和信達領(lǐng)跑國內(nèi)GLP-1研發(fā)

       國內(nèi)共有9款GLP-1R激動劑上市分別是艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽、貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽，其中貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽為國產(chǎn)GLP-1R激動劑，其余均為進口產(chǎn)品。

       國內(nèi)GLP-1類藥物研發(fā)主要集中在利拉魯肽及司美格魯肽類似藥，華東醫(yī)藥和信達生物處于領(lǐng)跑地位。

       利拉魯肽在國內(nèi)的專利已經(jīng)過期。國內(nèi)司美格魯肽的專利將于2026年到期，司美格魯肽的核心專利已經(jīng)被國家知識產(chǎn)權(quán)局判定無效，諾和諾德已就上述判決向北京市知識產(chǎn)業(yè)法院上訴，假設維持原判國產(chǎn)司美格魯肽仿制藥有望在1-2年內(nèi)實現(xiàn)迅速上市。

       今年3月份，華東醫(yī)藥的利拉魯肽注射液獲批上市。除了利拉魯肽注射液，華東醫(yī)藥在GLP-1類藥物領(lǐng)域還擁有多個在研管線包括小分子口服GLP-1R激動劑、GLP-1R/GIPR雙靶激動劑、GLP-1R/GCGR/FGF21R多重激動劑等。

       信達生物的IBI362是國內(nèi)首 個進入3期的雙靶點藥物（GLP-1/GCGR），該藥物是一種胃泌酸調(diào)節(jié)素類似物，具有激活GLP-1受體和胰高血糖素受體(GCGR)的雙重作用。該藥物是信達從禮來引進的調(diào)節(jié)糖代謝的新一代藥物，公司擁有大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。IBI362的二期臨床已經(jīng)完成，達到所有關(guān)鍵終點，目前均已進入臨床3期，IBI362有望成為第一款國產(chǎn)雙靶點GLP藥物。

       司美格魯肽掀起的百億減肥市場爭奪戰(zhàn)已經(jīng)打響，誰將拔得頭籌讓我們拭目以待！

       參考資料

       1. 諾和諾德一季度報、司美格魯肽各劑型說明書（EMA）

       2. 中信證券、興業(yè)證券、國金證券、諾和諾德官網(wǎng)等。

       3. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of

       4. Type 2 Diabetes Mellitus.

       5. 超級重磅！全球口服版GLP-1降糖藥Rybelsus（semaglutide片）獲美國FDA批準！

       6. Oral semaglutide 25 mg and 50 mg demonstrate superior reductions in HbA1c and body weight versus 14 mg in people with type 2 diabetes in the PIONEER PLUS phase 3 trial.

       7. Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial.