在每一個(gè)產(chǎn)業(yè)的進(jìn)化歷程中，技術(shù)路線決定命運(yùn)的相似腳本總在不斷重演：

       一種技術(shù)路線負(fù)責(zé)揭竿而起并發(fā)出第一聲咆哮，而另一種技術(shù)路線則姍姍來(lái)遲。但后來(lái)者往往能夠凌空而起，后發(fā)先至。

       在小核酸藥物的研發(fā)之路上，RNAi與ASO的發(fā)展就是這樣的例子。

       ASO療法率先出現(xiàn)，并早早證明了成藥性。而RNAi療法，發(fā)展歷程一路坎坷，在ASO藥物成藥二十年后，才證明自己。

       不過(guò)，進(jìn)度上的落后，并沒(méi)有影響RNAi的發(fā)展。2018年，隨著首 款RNAi藥物成功上市，RNAi療法開(kāi)始逐步崛起。

       雖然兩者不是完全替代關(guān)系，但ASO的部分領(lǐng)地依然被RNAi分食。更重要的是，ASO與RNAi之間的差距似乎逐步顯現(xiàn)。

       2021年時(shí)，RNAi與ASO各自領(lǐng)域的頭號(hào)玩家Alnylam與Ionis，營(yíng)收都在8億美元左右。但到了2022年，Alnylam產(chǎn)品凈收入就達(dá)到了8.94億美元，Ionis營(yíng)收則下滑到了5.87億美元。

       市值或許更能說(shuō)明一切。如今Alnylam的市值236億美元，而Ionis僅為58億美元，相差4倍。這也預(yù)示著，市場(chǎng)更憧憬RNAi療法的未來(lái)。

       小核酸領(lǐng)域的后來(lái)者

       一項(xiàng)技術(shù)只有從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，其社會(huì)、商業(yè)化價(jià)值才能最大化。然而從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，注定會(huì)是一路艱苦卓絕。哪怕是有諾獎(jiǎng)加身的RNAi療法也不例外。

       將時(shí)間拉回到1998年。彼時(shí)，小核酸藥物分支之一的ASO（反義寡核苷酸）藥物，已經(jīng)帶來(lái)了第一款A(yù)SO藥物Vitravene。

       而另一種小核酸藥物RNAi的作用機(jī)制才剛剛被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)，來(lái)自美國(guó)的兩位科學(xué)家將雙鏈RNA導(dǎo)入線蟲(chóng)基因中，并發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA較單鏈RNA更能高效地特異性阻斷相應(yīng)基因的表達(dá)，他們稱這種現(xiàn)象為RNA干擾（RNAi）。

       說(shuō)得簡(jiǎn)單點(diǎn)，就是雙鏈RNA破壞了原本的基因表達(dá)過(guò)程，導(dǎo)致些基因表達(dá)被阻斷。

       順著這個(gè)機(jī)制，科研人員想到，如果將RNAi用在藥物研發(fā)上，RNAi藥物遞送入細(xì)胞內(nèi)部后，能讓任何致病基因“閉嘴”，不能表達(dá)出蛋白質(zhì)，自然也就沒(méi)法繼續(xù)發(fā)揮任何致病功能。那么很多疾病就可以被簡(jiǎn)單粗暴的解決了。

       2004年，首 款RNAi藥物Bevasiranib進(jìn)入臨床，RNAi藥物開(kāi)始走上舞臺(tái)。故事的高潮發(fā)生在2006年，這一年發(fā)現(xiàn)RNAi的兩位教授獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

       伴隨著這一最高榮譽(yù)的加身，RNAi步入了黃金時(shí)代，大藥企、風(fēng)投機(jī)構(gòu)如潮水般涌向RNAi的公司。與此同時(shí)，發(fā)展較早的ASO藥物瞬間感受到了眾叛親離的滋味。

       然而，熱潮來(lái)得快去得也快。追捧者們很快發(fā)現(xiàn)，RNAi療法并不成熟，面臨穩(wěn)定性差、遞送效率低、安全性差等問(wèn)題。

       其中，最為致命的是遞送問(wèn)題，雙鏈RNA一旦送入體內(nèi)，會(huì)被血液中的酶會(huì)迅速破壞，無(wú)法順利遞送至靶組織細(xì)胞發(fā)揮作用。這一問(wèn)題，阻撓了RNAi療法的研發(fā)之路。

       2009年，第一批進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)的RNAi療法Bevasiranib，因早期臨床結(jié)果不佳終止了臨床試驗(yàn)。到了2010年，羅氏、輝瑞和默沙東等制藥巨頭相繼退出RNAi藥物的研發(fā)，RNAi療法走入了“至暗時(shí)代”。

       但仍然一些小藥企在這一領(lǐng)域堅(jiān)持，比如Alnylam、Arrowhead。在他們堅(jiān)持不懈的努力下，LNP、GalNAc、PNP等遞送技術(shù)平臺(tái)的逐步成熟，曾經(jīng)RNAi藥物發(fā)展的阻礙，也在逐漸消失。

       2018年，首 個(gè)RNAi療法Patisiran獲批上市，由Alnylam公司研發(fā)。RNAi藥物也由此重新獲得市場(chǎng)的關(guān)注。

       RNAi的全面狙擊

       如今，RNAi藥物不僅成功了，并且以一種勝利者的姿態(tài)回到小核酸藥物戰(zhàn)場(chǎng)。尤其是在TTR靶點(diǎn)上，RNAi打了極其漂亮的一仗。

       TTR是一種由肝 臟主導(dǎo)合成的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，正常情況下會(huì)形成同源四聚體結(jié)構(gòu)。

       而當(dāng)控制這一蛋白的基因發(fā)生突變后，這種蛋白就會(huì)錯(cuò)誤的形成淀粉樣蛋白，并沉積在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、心臟、眼睛等所組織和器官中，進(jìn)而造成難以治療的hATTR（遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性神經(jīng)?。?。

       全世界，估計(jì)有5萬(wàn)名hATTR患者。糟糕的是，此前這種病一直沒(méi)有治療方法，患者通常在診斷五年內(nèi)死亡。

       直到2018年10月6日，Ionis研發(fā)的ASO藥物Tegsedi獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 個(gè)治療hATTR的藥物。

       不過(guò)，Tegsedi帶有黑框警告副作用問(wèn)題，所以銷(xiāo)售情況不算樂(lè)觀。2022年，Tegsedi和另一款A(yù)SO藥物Waylivra，合計(jì)銷(xiāo)售額僅3000萬(wàn)美元。

       事后來(lái)看，救世主是RNAi藥物。在hATTR領(lǐng)域RNAi藥物展示較好安全性的同時(shí)，治療效果也更好。

       根據(jù)III期臨床數(shù)據(jù)，在療效方面，patisiran與Tegsedi相比更勝一籌，且還能夠顯著改善心肌病。在安全性上，Patisiran并沒(méi)有遇到困擾RNA藥物的安全性問(wèn)題。

       2018年8月，RNAi藥物patisiran獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療hATTR。2022年，patisiran年銷(xiāo)售額已達(dá)5.58億美元。

       除此之外，在PCKS9這一靶點(diǎn)上，RNAi也開(kāi)始后來(lái)居上。

       2014年，Alnylam將靶向PCKS9的RNAi藥物Inclisiran推入臨床。這一藥物能夠特異性結(jié)合PCSK9蛋白的mRNA前體，導(dǎo)致其降解從而抑制PCSK9的表達(dá)，使得血漿LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。

       Inclisiran最大的優(yōu)勢(shì)在于給藥頻率，此前他汀類藥物需要每天服用，PCSK9單抗需要間隔2-6周注射，而Inclisiran每年僅需兩針。

       2020年Inclisiran獲批上市。鑒于依從性上的優(yōu)勢(shì)，2022年Inclisiran收入大漲833%，全年?duì)I收達(dá)1.12億美元。

       相比之下，靶向PCSK9的ASO藥物AZD8233處境相當(dāng)尷尬。盡管在2022年，阿斯利康/Ionis研發(fā)的AZD8233在IIb期臨床試驗(yàn)中達(dá)到了主要終點(diǎn)，但阿斯利康仍然表示將放棄AZD8233的研發(fā)。

       促使阿斯利康放棄的原因，或許在于即便AZD8233成功上市，其商業(yè)化之路也不會(huì)太容易。

       與Inclisiran相比，AZD8233需要每月給藥，在依從性上并沒(méi)有更好的表現(xiàn)。

       此外，在ATTR、ANG3等多個(gè)靶點(diǎn)上，曾經(jīng)落后的RNAi藥物，都開(kāi)啟了彎道超車(chē)之旅。

       有待開(kāi)啟的更大市場(chǎng)

       RNAi一次次的彎道超車(chē)不令人意外，這是由RNAi療法路線優(yōu)勢(shì)帶來(lái)的差異結(jié)果。

       與ASO療法相比，RNAi療法有種種優(yōu)勢(shì)。

       比如，作用時(shí)間更持久。由于ASO藥物會(huì)直接進(jìn)入肝細(xì)胞，只在細(xì)胞質(zhì)中積累，所以需要頻繁給藥。而RNAi進(jìn)入細(xì)胞后，會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)不斷積累，所以能保持比較長(zhǎng)的藥物半衰期

       再比如，作用效率更高。單個(gè)RNAi可以多次介導(dǎo)mRNA的沉默作用，因此其在正確的觸發(fā)條件下，能夠?qū)崿F(xiàn)較高的治療效率。

       當(dāng)然了，這并不意味著ASO療法就毫無(wú)用武之地。ASO藥物既能夠利用堿基配對(duì)，又能夠通過(guò)酶的降解下調(diào)蛋白表達(dá)，理論上它能夠覆蓋更多的疾病種類，具有更加廣泛的臨床應(yīng)用范圍。

       更何況，如今的RNAi療法還面臨著一個(gè)棘手的難題，如何打破適應(yīng)癥的限制。

       目前獲批上市的RNAi藥物，適應(yīng)癥主要集中在肝 臟疾病、罕見(jiàn)病領(lǐng)域。而這是由于RNAi遞送技術(shù)決定的。

       在RNAi領(lǐng)域常用的遞送技術(shù)是Alnylam開(kāi)發(fā)的GalNAc。這種技術(shù)能將N-乙酰半乳糖胺與siRNA連接。肝細(xì)胞表面的受體可識(shí)別N-乙酰半乳糖胺，從而高度特異性地進(jìn)入肝細(xì)胞，同時(shí)限制脫靶效應(yīng)。

       這一遞送系統(tǒng)，基本解決了早期RNAi藥物研發(fā)中遇到的靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重和穩(wěn)定性差等問(wèn)題。如今Alnylam開(kāi)發(fā)的不少RNAi藥物，也都使用了這一遞送技術(shù)。

       但這一遞送技術(shù)的問(wèn)題在于，無(wú)法靶向肝 臟以外的僅有的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，這限制了RNAi療法的用武之地，局限于罕見(jiàn)病與肝 臟疾病。

       而RNAi療法想要獲得更大的發(fā)展空間，必然要走到更廣闊的市場(chǎng)中，比如在腫瘤治療、常見(jiàn)病治療。

       所以，眼下擺在RNAi面前的最大問(wèn)題是，需要找到與GalNAc類似的遞送方法，讓RNAi療法能夠在其他領(lǐng)域發(fā)揮作用。

       事實(shí)上，已有藥企在嘗試拓展RNAi的作用領(lǐng)域。在腫瘤治療領(lǐng)域，Arrowhead正在研發(fā)治療透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的藥物ARO-HIF2、圣諾醫(yī)藥正在研發(fā)成人原位鱗狀細(xì)胞皮膚癌的藥物STP705。

       如此看來(lái)，RNAi的故事才剛剛開(kāi)始。