今年4月初，一份關于MAH制度修訂的內(nèi)部征求意見稿截圖發(fā)出，讓眾多Biotech和CDMO公司“瑟瑟發(fā)抖”。
網(wǎng)上流傳截圖稱：除疫苗、血液 制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注 射劑，持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足，需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理。
與《藥品管理法》和MAH管理制度最大的不同在于，原規(guī)定明確是“藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托生產(chǎn)”，“可以”和“應當”一詞之差，結果千差萬別。
圖1 內(nèi)部征求意見稿網(wǎng)上流傳截圖
圖片來源：網(wǎng)絡公開信息
提心吊膽一月有余的“靴子”近日終于落地，國家藥監(jiān)局發(fā)布了正式的征求意見稿。
業(yè)內(nèi)最關心的第五條，修訂為“中藥注 射劑、多組分生化藥的持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵生物制品（疫苗、血液 制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理。”
圖2 國家藥監(jiān)局通知截圖
圖片來源：國家藥監(jiān)局
“應當”變?yōu)?ldquo;鼓勵”，一詞之差，讓這些享受著B證自由的企業(yè)，大大松了一口氣。
MAH制度風云變幻、Biotech歷劫歸來，B證的“722風暴”過了嗎？
促進醫(yī)藥創(chuàng)新，
MAH制度的來龍去脈
MAH制度源于歐美，在上世紀60年代，歐美監(jiān)管機構就是提出“上市許可人（Marketing authorization holder，簡稱MAH）”一詞，明確允許藥品上市許可與生產(chǎn)許可彼此獨立。
2005年，日本《藥事法》修訂并生效，將藥品生產(chǎn)許可和上市許可的持有人分開，藥品上市許可持有人（承認取得者）對藥品的上市銷售負責。
歐美日MAH制度的施行，極大地釋放了資本活力，還加快了醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)分工細化的進程，涌現(xiàn)了一大批活力極強的Biotech企業(yè)，助力醫(yī)藥行業(yè)高速發(fā)展。
歐美日的成功經(jīng)驗，推動了中國的立法和實施進程。
2015年8月，國務院提出開展上市許可人制度試點，經(jīng)全國人民代表大會常務委員會審議通過《關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》后，授權10個省市試點。
在經(jīng)過3年的試點工作后，因為各項制度和細化準則的研究不充分，國家延長了1年試點期。
2019年，歷經(jīng)漫長的4年試點，國家決定全國推廣，MAH制度正式實施。
圖3 中國MAH制度的歷史沿革
為順利實施MAH制度和CXO委受托業(yè)務，我國藥品生產(chǎn)許可證分為ABCD證，其中，ACD證（A證為原藥品生產(chǎn)企業(yè)，C證是受托生產(chǎn)廠，D證則是原料藥生產(chǎn)企業(yè)）角色并沒有大的變化；
而新增B證為新興事物，可以委托研發(fā)、委托生產(chǎn)、委托銷售、委托藥物警戒等，這類企業(yè)得到了空前數(shù)量增加和委托業(yè)務擴增。
這一政策直接鼓勵Biotech開展研發(fā)，把生產(chǎn)交給CDMO企業(yè)，催生了近幾年中國創(chuàng)新藥行業(yè)的繁榮。
MAH制度的修訂，
釋放出怎樣的信號？
MAH制度的實施，將醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈條劃分為研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等多個角色，極大地減少了創(chuàng)新藥企的創(chuàng)業(yè)壓力，也增加了醫(yī)藥行業(yè)細分領域的發(fā)展。
對研發(fā)型企業(yè)、大型上市公司、集團公司、OEM（代工）藥企而言，是一個極大的政策利好，擁有這更多選擇的可能性。
• 研發(fā)型企業(yè)從“賣”批件為生，到可以委托生產(chǎn)企業(yè)進行產(chǎn)品生產(chǎn)，享受更多的銷售紅利；
• 大型上市公司、集團公司從外購CRO臨床批件或者并購生產(chǎn)批文，到并購成熟項目，通過技術轉移強化研發(fā)能力或者成為國外、跨國藥企的OEM；
• OEM藥企轉型為專業(yè)的委托方，承接研發(fā)型藥企、跨國或國外藥企的藥品生產(chǎn)訂單，逐漸發(fā)展成為重要的競爭力量。
表1 MAH制度實施前后的企業(yè)行為比較
據(jù)不完全統(tǒng)計，我國現(xiàn)有B證1000張以上，近兩年新增700張以上。
研發(fā)和生產(chǎn)的松綁，推動了我國生物醫(yī)藥研發(fā)水平和成果項目進入全球的第二梯隊。
據(jù)不完全統(tǒng)計，近3年生物醫(yī)藥A股IPO就有超過50家、港股超過30家，吸金超過3000億元，IPO的數(shù)量僅次于美國。
如果包括科創(chuàng)板、創(chuàng)業(yè)板和北交所，生物醫(yī)藥相關的IPO企業(yè)，已經(jīng)超過100家。
但擁有成績的同時，風險也隨之而來。
隨著MAH制度的深入，在實施過程中出現(xiàn)了不少問題。
包括國家發(fā)現(xiàn)，目前B證持有人存在企業(yè)實力弱、人員不專職、人員質量管理經(jīng)驗欠缺、體系不健全沒有有效運行、應承擔的責任轉移受托廠、沒有駐廠生產(chǎn)質量監(jiān)管能力、藥物警戒形成虛設等諸多現(xiàn)實問題。
持有人不具備風險控制和責任賠償?shù)哪芰Γ珺證許可開始收緊，也就理所當然。
這一次征求意見稿在“具備自行生產(chǎn)能力”這個方面“松了口”，其實也是聆聽了行業(yè)發(fā)展的訴求。
最近這兩年，在資本寒冬下，不少Biotech公司現(xiàn)金流愈發(fā)吃緊，在迫切需要“勒緊褲腰帶”的生存之際，再談自建生產(chǎn)能力，無異于讓本就背負巨大融資與經(jīng)營壓力的生物技術公司雪上加霜。
另一方面，若每個持有人都要具備自行生產(chǎn)的能力，可以預見，未來數(shù)年內(nèi)將新增上百家制藥工廠，資源出現(xiàn)冗余也不可避免。
綜合兩方面的考慮，國家藥監(jiān)局雖然“松了口”，暫時還讓生物制品的B證繼續(xù)享受“自由”，但是也強化和嚴格落實了委托生產(chǎn)質量的管理要求。
結語與展望
根據(jù)監(jiān)管平衡獲益和風險比，一開始鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新和發(fā)放B證，促進行業(yè)發(fā)展；
現(xiàn)在收嚴B證準入和嚴格日常B證監(jiān)管，以維護行業(yè)健康發(fā)展，這本身就是科學監(jiān)管的一種巨大進步。
誠然，在后疫情時代，整個行業(yè)都期盼更寬松的政策環(huán)境，讓全行業(yè)得到恢復和休養(yǎng)，但是不受約束的“自由”也會帶偏利好政策的初衷。
藥品質量的長城“非一日建成”，需要各方齊心協(xié)力；
職能分工釋放活力向世界醫(yī)藥前沿科技發(fā)起沖刺，也是如此。
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