近日，再生元（Regeneron）公布了其靶向BCMA/CD3雙抗Linvoseltamab（REGN5458）在復發(fā)/難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）II期研究的最新進展。
結果顯示：在200mg隊列中，中位隨訪6個月后，接受治療的患者的客觀緩解率（ORR）為71%；59%的患者獲得非常好的部分緩解（VGPR），30%的患者獲得完全緩解（CR）。根據Kaplan-Meier估計，在6個月和12個月時維持反應的概率分別為84%和79%。目前未達到中位無進展生存期，且多個亞組均觀察到良好的ORR。研究未發(fā)現新的安全性信號。該研究的詳細結果將在即將舉行的2023 ASCO會議上報告。
Linvoseltamab使用再生元專有的“人抗體小鼠”技術和“全長雙特異性抗體”平臺構建。在去年公布的關鍵II期初步數據顯示，在200mg組的87例患者中，有58例被評估為有效。中位隨訪3個月后，總ORR為64%。根據Kaplan-Meier估計，6個月后維持反應的概率為79%（95%CI：50%-92%）。
安全性方面，95%的患者發(fā)生不良事件，其中≥20%的患者中發(fā)生最常見不良事件是細胞因子釋放綜合征（CRS；37%）、疲勞（32%）、貧血（28%）以及中性粒細胞減少癥（20%）等。
Linvoseltamab簡介
來源：再生元公司官網
BCMA/CD3雙抗研發(fā)格局
BCMA全稱B細胞成熟抗原，是腫瘤壞死因子受體（TNF）超家族中的一員，主要表達在多發(fā)性骨髓瘤細胞系及多發(fā)性骨髓瘤患者的細胞中，且表達呈現出隨著疾病的進展而增加的特點，因此成為了治療多發(fā)性骨髓瘤的理想靶點，CD3則主要參與激活免疫系統(tǒng)抵抗感染。
BCMA/CD3雙抗具有雙重抗原特異性，能夠促進患者自身T細胞和表達腫瘤特異性抗原的惡性細胞之間的細胞間相互作用，其一邊結合T細胞上的CD3受體，一邊結合多發(fā)性骨髓瘤細胞表面高表達的BCMA，將細胞毒 性T淋巴細胞募集到腫瘤細胞附近，以達到殺滅癌細胞的作用。
2022年，強生/楊森的BCMA/CD3雙抗Teclistamab先后獲歐盟和FDA批準上市，用于治療R/R MM患者。Teclistamab是一款使用Genmab DuoBody技術開發(fā)的能同時靶向CD3和BCMA的IgG4雙抗，它可將CD3+T細胞重新定向到表達BCMA的骨髓瘤細胞，以誘導針對靶細胞的細胞毒作用。
Teclistamab作用機制示意圖
在關鍵臨床I/II期MajesTEC-1研究中，研究者評估了Teclistamab在成人R/R MM患者中的安全性和有效性。試驗共納入164例患者，結果顯示，164例既往接受中位5線治療患者經Teclistamab治療后的ORR為63%（104/165），58.8%的患者獲得非常好的部分緩解或更好緩解(≥VGPR)，39.4%獲得很好的CR；中位持續(xù)緩解時間（DOR）為18.4個月，中位PFS為11.3個月，中位OS為18.3個月。
值得一提的是，Teclistamab不僅是全球首 款獲批的CD3/BCMA雙抗，同時也是雙特異性抗體藥物在多發(fā)性骨髓瘤領域的首次批準。除了強生/楊森的Teclistamab外，目前還有多款BCMA/CD3雙抗處于臨床開發(fā)階段，絕大多數用于治療多發(fā)性骨髓瘤。
進入臨床階段的BCMA/CD3雙抗
來源：公開資料
輝瑞—Elranatamab
輝瑞的Elranatamab采用DuoBody技術構建，擬開發(fā)適應癥為R/R MM。Elranatamab是一款皮下注射的BCMA/CD3雙抗，其對BCMA和CD3的結合親和力得到了優(yōu)化，使T細胞介導的抗骨髓瘤活性更強。
在關鍵II期MagnetisMM-3臨床試驗中，中位隨訪10.4個月后，接受Elranatamab治療的患者ORR達到61%，84%的患者在9個月時維持緩解。9個月時的PFS和OS分別為63%和70%。安全性方面，elranatamab具有可控的安全性，未觀察到劑量限制性毒 性。
目前，FDA和EMA分別授予Elranatamab快速通道指定和PRIME計劃，用于治療對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節(jié)藥物和一種抗CD38抗體耐藥的MM患者。
康諾亞—CM336
康諾亞生物的CM336是基于其專有的nTCE雙抗平臺開發(fā)的一款BCMA/CD3雙抗。CM336通過特異性結合BCMA陽性靶細胞和CD3陽性T細胞，將免疫T細胞招募至靶細胞周圍，激活T細胞，并誘導T細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用（TDCC）殺傷靶細胞。CM336具有顯著的TDCC活性，較弱的細胞因子釋放，預示其可能為患者帶來更好的臨床獲益。
艾伯維/Teneobio—TNB-383B
TNB-383B是由艾伯維和Teneobio聯合開發(fā)的一款BCMA/CD3雙抗，其結構為2+1型的IgG4抗體，其中Fc進行功能化改造降低了ADCC和CDC相關效應。其中CD3通過特殊的高通量篩選降低細胞因子的釋放，從而降低相關副反應。
TNB-383B結構示意圖
目前TNB-383B正在進行一項多中心、開放標簽的I/II期臨床研究。入組的RRMM患者為既往治療接受過≥3線的治療。結果顯示，在接受1.8毫克以下劑量的患者中，治療反應率為13%；在接受5.4至40毫克劑量的患者中，治療反應率為52%；而接受至少40毫克劑量的患者中，ORR達到80%。
百時美施貴寶—Alnuctamab
Alnuctamab是百時美施貴寶（BMS）開發(fā)的一款BCMA /CD3雙抗。在去年的ASH會議上，BMS公布了Alnuctamab在R/RMM患者中靜脈注射（IV）長期隨訪數據以及皮下注射（SC）的初步數據。
在治療R/RMM患者的I期臨床研究中，70例患者接受靜脈Alnuctamab治療，ORR為39%；中位PFS為13.3周；中位緩解持續(xù)時間為146.1周。
47例患者接受了皮下注射Alnuctamab劑量遞增（10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和劑量擴展（10mg：n=9；30mg：n=9）治療。在41例可評估療效的患者中，ORR為51%；劑量≥30mg患者的ORR為77%。中位緩解持續(xù)時間為4.3周。
安全性方面，Alnuctamab所造成的CRS多屬于低級別，因此使得在劑量遞增試驗中可使用較高劑量的抗體；最常見的不良事件是CRS（53%/0%）、中性粒細胞減少癥（34%/30%）和貧血（34%/17%）。
對于雙抗產品而言，研發(fā)速度是第一要素。目前，BCMA/CD3的雙抗布局已略顯擁擠，對于雙抗間的競爭，或許最 好的策略是憑借良好的Ⅱ期數據率先上市，利用先發(fā)優(yōu)勢搶占市場。在R/RMM治療中，目前靶向BCMA/CD3的雙抗多針對后線治療，將來誰能搶先獲批前線適應癥，率先撼動來那度胺、硼替佐米、達雷妥尤單抗等藥物的地位，誰才能分得較大的市場蛋糕。雙抗研發(fā)，唯快不破。
參考來源
1.https://ashpublications.org/bloodadvances/article/4/18/4538/463776/Teclistamab-is-an-active-T-cell-redirecting；
2.Updated phase 1 results of teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) × CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). from https://meetinglibrary.asco.org/record/195433/abstract;
3.https://biopharma.media/tecvayli-new-drug-for-multiple-myeloma-5004/；
4.Pfizer Initiates Pivotal Phase 2 MagnetisMM-3 Trial of BCMA-CD3 Bispecific Antibody Elranatamab (PF-06863135) in Multiple Myeloma. Retrieved Feb 17,2021,from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-pivotal-phase-2-magnetismm-3-trial-bcma.
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