抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一種兼具抗體藥物精準(zhǔn)靶向和小分子細(xì)胞毒 藥物高效殺傷優(yōu)勢(shì)的組合藥物，被業(yè)界形象比喻為“生物導(dǎo) 彈”。ADC藥物分子包括抗體、linker、小分子細(xì)胞毒素三個(gè)結(jié)構(gòu)模塊。其作用原理是通過(guò)抗體部分特異性結(jié)合靶細(xì)胞表位的抗原，將高活性細(xì)胞毒 藥物運(yùn)送到靶細(xì)胞內(nèi)，釋放細(xì)胞毒 藥物，干擾細(xì)胞分裂，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

ADC藥物作用機(jī)理

圖片來(lái)源：Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy，Adam等

       1900年，Paul Ehrlich首次提出ADC藥物概念，但是受限于其合成需要較高的技術(shù)門(mén)檻以及特異性抗原的發(fā)現(xiàn)難度大等技術(shù)難題，ADC長(zhǎng)期停留在理論層面。直到2000年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)輝瑞的ADC藥物Mylotarg（吉妥珠單抗）用于治療復(fù)發(fā)性且不適用于化療的CD33+急性髓性白血?。ˋML）老年患者，標(biāo)志著ADC時(shí)代的開(kāi)始。

       不過(guò)由于具有較強(qiáng)的肝 臟毒 性，Mylotarg于2010年自愿退市。隨后，輝瑞補(bǔ)充更新了臨床數(shù)據(jù)，對(duì)用藥方案也進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整，最終于2017年，Mylotarg重新獲批上市。值得注意的是，在2000年Mylotarg獲批上市后的十年間，全球沒(méi)有新的ADC藥物上市。直到2011年，Seagen的第二代ADC藥物Adcetris獲批，用于治療霍奇金淋巴瘤（HL）和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL），十年的沉寂才被打破。2013年，羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，T-DM1）獲批上市，用于治療HER2+乳腺癌，標(biāo)志著ADC藥物研發(fā)技術(shù)真正成熟并取得商業(yè)化成功。

       此后隨著制藥行業(yè)在靶點(diǎn)研究、毒 性小分子、單抗藥物等方面的不斷進(jìn)步，ADC迎來(lái)快速發(fā)展期。2019年以來(lái)，ADC獲批數(shù)量遠(yuǎn)超以往。至今，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市。

表1：全球已獲批上市ADC

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開(kāi)資料

       在中國(guó)市場(chǎng)，自NMPA批準(zhǔn)首 款A(yù)DC藥物 Kadcyla 后，國(guó)內(nèi)ADC藥物市場(chǎng)于2020年開(kāi)始迅猛增長(zhǎng)。2021年，我國(guó)首 個(gè)原創(chuàng)性ADC藥物維迪西妥單抗（RC48，愛(ài)地希）獲NMPA批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著中國(guó)ADC商業(yè)化元年的到來(lái)。

       截至目前已有7款A(yù)DC藥物獲得NMPA上市批準(zhǔn)，分別是羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）、Polivy（維泊妥珠單抗），Seagen/武田制藥的Adcetris（維布妥昔單抗），輝瑞的Besponsa（奧加伊妥珠單抗），吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠單抗），阿斯利康/第一三共制藥的Enhertu（德曲妥珠單抗），以及本土企業(yè)榮昌生物的愛(ài)地希。

       在研藥物方面，據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有400余個(gè)ADC在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的超過(guò)200個(gè)。國(guó)內(nèi)共有170余個(gè)ADC在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的近60個(gè)。ADC已成為中國(guó)差異化新藥研發(fā)的關(guān)鍵領(lǐng)域，那么中國(guó)具有代表性的ADC企業(yè)有哪些，其管線(xiàn)布局如何？

       榮昌生物

       榮昌生物是我國(guó)ADC藥物研發(fā)的排頭兵。其自主研發(fā)的HER2 ADC藥物RC48于2021年獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于HER2過(guò)表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的治療，是中國(guó)制藥企業(yè)自研的首 個(gè)ADC上市藥物。

       RC48由重組人源化HER2單抗Disitamab與MMAE通過(guò)半胱氨酸和可裂解的連接子組成。在適應(yīng)癥的選擇上，RC48覆蓋了胃癌，乳腺癌、尿路上皮癌等適應(yīng)癥。這種廣覆蓋的申報(bào)策略凸顯了公司的智慧。

       除了RC48，榮昌生物管線(xiàn)中還有間皮素（MSLN）ADC RC88、c-Met ADC RC108，以及Claudin18.2 ADC RC118等。其中間皮素作為一種熱門(mén)靶點(diǎn)，在間皮瘤、卵巢癌、肺腺癌、胰 腺癌等多種實(shí)體瘤中高表達(dá)。而全球范圍內(nèi)目前僅有4款靶向MSLN的ADC藥物進(jìn)入臨床，暫未形成激烈競(jìng)爭(zhēng)局面，有巨大市場(chǎng)待挖掘。

       在技術(shù)平臺(tái)上，榮昌生物是少數(shù)擁有涵蓋ADC開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)全過(guò)程的ADC平臺(tái)生物制藥公司。其不僅具備ADC連接子及載荷優(yōu)化的篩選、專(zhuān)有橋接偶聯(lián)技術(shù)，還具備連接子、載荷等的GMP合成與生產(chǎn)。因此，無(wú)論從ADC技術(shù)的專(zhuān)注程度、管線(xiàn)產(chǎn)品數(shù)量，還是科研成果來(lái)看，榮昌生物都占據(jù)著優(yōu)勢(shì)。

榮昌生物研發(fā)管線(xiàn)

圖片來(lái)源：榮昌生物官網(wǎng)

       多禧生物

       多禧生物是國(guó)內(nèi)ADC產(chǎn)品布局最多的企業(yè)之一，其建立了擁有核心自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ADC藥物研發(fā)平臺(tái)，涵蓋50余種新型智能化連接子（包括定點(diǎn)偶聯(lián)），并在多種機(jī)制小分子細(xì)胞毒 藥物領(lǐng)域進(jìn)行開(kāi)發(fā)和挖掘，形成了5大類(lèi)不同機(jī)理的細(xì)胞毒素分子：抗微管蛋白Tubulysin類(lèi)、RNA聚合酶抑制劑Amanitin類(lèi)、DNA小溝槽結(jié)合分子PBD類(lèi)、拓?fù)涿窱抑制劑Camptothecin類(lèi)和DNA烷基化分子Duocarmycin類(lèi)。

       在研產(chǎn)品中，DX126-262是多禧生物臨床進(jìn)展最快的一款HER2 ADC，其選用新一代微管蛋白抑制劑Tubulysin B類(lèi)似物作為偶聯(lián)的活性分子。與DM1和MMAE等常規(guī)ADC高活性分子相比，Tubulysin B具有更強(qiáng)的抗癌活性，更優(yōu)的殺傷耐藥腫瘤細(xì)胞特性。另外，DX126-262比其他ADC藥物具有更大的治療窗口。

       此外，多禧生物的MUC1 ADC產(chǎn)品DXC-005是國(guó)內(nèi)首 個(gè)申報(bào)該靶點(diǎn)的藥物。

       目前，多禧生物擁有20余條不同研發(fā)階段的ADC藥物管線(xiàn)，適應(yīng)癥涵蓋了80%的實(shí)體瘤和血液瘤，其中進(jìn)入臨床階段的有6條管線(xiàn)。多禧生物還建立了完善的抗體發(fā)現(xiàn)、工程改造和生產(chǎn)工藝優(yōu)化技術(shù)，具有獨(dú)立從事ADC藥物研發(fā)與生產(chǎn)的能力。

多禧生物部分管線(xiàn)

圖片來(lái)源：多禧生物官網(wǎng)

       樂(lè)普生物

       2018年，樂(lè)普生物收購(gòu)并控股上海美雅珂，獲得后者完全一體化ADC技術(shù)平臺(tái)，涵蓋ADC的研究、開(kāi)發(fā)和制造的全過(guò)程。目前，樂(lè)普生物的研發(fā)管線(xiàn)中包括多款A(yù)DC產(chǎn)品，靶點(diǎn)涉及EGFR、HER2、CD20、TF和Claudin18.2。

       其中MRG003是目前處于臨床研究階段的首 創(chuàng)靶向EGFR的ADC藥物，由靶向EGFR單抗與MMAE通過(guò)vc可裂解linker偶聯(lián)而成。MRG003目前正在中國(guó)開(kāi)展單藥用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）等適應(yīng)癥的臨床研究。根據(jù)Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，MRG003用于mHNSCC的ORR為40%；用于NPC的ORR為44%，顯著優(yōu)于西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑的治療方案。

       MRG002是靶向HER2的ADC，目前正在進(jìn)行HER2高表達(dá)乳腺癌、尿路上皮癌、HER2低表達(dá)乳腺癌、胃癌等大瘤種的臨床研究。

       MRG004A是國(guó)內(nèi)首 個(gè)靶向TF的ADC新藥，目前處于I期臨床階段。TF ADC對(duì)于三陰性乳腺癌和胰 腺癌具有很好的治療潛力。

       除了實(shí)體瘤，樂(lè)普生物還布局了針對(duì)血液腫瘤的CD20靶向ADC新藥MRG001，劍指對(duì)利妥昔單抗原發(fā)性耐藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療后獲得性耐藥的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。

       此外，樂(lè)普生物也在探索PD-1抗體（普特利單抗）+ MRG003或MRG002的治療方案，旨在挖掘免疫治療+ADC的新機(jī)遇。

樂(lè)普生物ADC研發(fā)管線(xiàn)

圖片來(lái)源：樂(lè)普生物官網(wǎng)

       科倫博泰

       作為科倫藥業(yè)的子公司，科倫博泰在ADC領(lǐng)域的探索已有十余年的歷史。其在ADC工藝、制造和質(zhì)量控制方面得到MNC的認(rèn)可，與默沙東已達(dá)成多筆合作交易，是首家將內(nèi)部發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)的ADC候選藥物，向外授權(quán)給前十大生物制藥跨國(guó)公司的中國(guó)公司。

       科倫博泰的ADC藥物涉及HER2、TROP2和Claudin 18.2等多個(gè)靶點(diǎn)。其中，靶向TROP2的ADC藥物SKB264目前處于III期臨床階段。它含有三個(gè)主要組成部分：1）重組抗TROP2人源化單克隆抗體；2）含2-（甲基磺?；┼奏そ宇^的連接子；3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑KL610023，這是一種新型貝洛替康衍生的TOPO1抑制劑。

       在2022年SABCS會(huì)議上，SKB264單藥治療晚期末線(xiàn)三陰性乳腺癌（TNBC）及HR+/HER2–乳腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）分別為43.6%及42.9%。目前公司正在積極推進(jìn)治療TNBC的國(guó)內(nèi)III期臨床，同時(shí)也在探索與免疫藥物聯(lián)合的臨床潛力。

       石藥集團(tuán)

       石藥集團(tuán)的ADC平臺(tái)由美國(guó)子公司德豐開(kāi)發(fā)，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，采用酶法定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，具有穩(wěn)定性好、均一性高的特點(diǎn)。憑借高效的ADC技術(shù)平臺(tái)，石藥集團(tuán)開(kāi)發(fā)了HER2 ADC DP303C，Claudin 18.2 ADC SYSA1801、CPO102，Nectin-4 ADC SYS6002等。其中DP303C進(jìn)展最快，目前已有3個(gè)臨床項(xiàng)目進(jìn)入臨床II期。

       SYS6002采用石藥集團(tuán)專(zhuān)有的酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，具有均勻的DAR分布、更高穩(wěn)定性的專(zhuān)有連接子等，能夠提高血液穩(wěn)定性及腫瘤部位特異性藥物釋放，從而獲得更佳的安全性及療效，SYS6002處于I期臨床階段。目前全球只有安斯泰來(lái)/Seagen的Nectin-4 ADC藥物Padcev（Enfortumab vedotin）獲批上市。

       恒瑞醫(yī)藥

       恒瑞醫(yī)藥的ADC技術(shù)管線(xiàn)豐富，其靶點(diǎn)涉及HER2、Claudin 18.2、TROP2、PSMA、B7-H3、HER3、TNF-α，未來(lái)將形成豐富的產(chǎn)品組合。

       目前公司進(jìn)展最快的ADC藥物是HER2 ADC SHR-1181，在分子設(shè)計(jì)上，SHR-A1811采用重組人源化抗HER2 IgG1單抗、可酶切的含馬來(lái)酰亞胺四肽（GGFG）的連接子以及DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑9106-IM-2偶聯(lián)而成，DAR為5.7±0.4。

       從藥物結(jié)構(gòu)來(lái)看，SHR-A1811的結(jié)構(gòu)跟DS-8201類(lèi)似，不同點(diǎn)在于，SHR-A1811在連接子和毒素的連接部分引入一個(gè)環(huán)丙基，酶切后payload的穿膜性和殺傷性更強(qiáng)，半衰期更短，清除效率更高，有望實(shí)現(xiàn)安全優(yōu)效的設(shè)計(jì)目的。

       目前，SHR-A1811布局的適應(yīng)癥涵蓋HER2表達(dá)或突變的晚期實(shí)體瘤、晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、結(jié)直腸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等。

       從2000年以Mylotarg為代表的第一代ADC獲批上市到現(xiàn)在，ADC已經(jīng)過(guò)三代發(fā)展。

       以Enhertu為代表的第三代ADC，具有更低的毒 性和更高的抗癌活性以及更高的穩(wěn)定性等，為腫瘤患者帶來(lái)了更好的治療藥物。隨著生物偶聯(lián)方法、靶向抗原篩選技術(shù)及抗體工程技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)將會(huì)有更好的ADC藥物呈現(xiàn)。

       總體而言，ADC 對(duì)腫瘤治療的未來(lái)充滿(mǎn)希望，而中國(guó)必定是最重要的參與者之一。

       以上只是選取在ADC領(lǐng)域具有代表性的中國(guó)藥企進(jìn)行介紹，隨著ADC技術(shù)迭代和賽道的持續(xù)火熱，國(guó)內(nèi)已有多家藥企入局，并且部分ADC產(chǎn)品已吸引了MNC的目光。作為ADC領(lǐng)域重要的種子選手，未來(lái)國(guó)內(nèi)藥企誰(shuí)將成為“領(lǐng)頭羊”，值得拭目以待。

       參考資料：

       1.《ASCO2022透視全球ADC研發(fā)進(jìn)展》，東吳證券醫(yī)藥研究，2022-06-08

       2.《下一個(gè)PD-1！國(guó)內(nèi)在研藥物超百個(gè)，ADC賽道憑啥這么火？》，21新健康，2022-06-20

       3.《創(chuàng)新藥行業(yè)報(bào)告：創(chuàng)新時(shí)代大潮來(lái)臨，中國(guó)迎來(lái)新藥收獲期》，西南證券，2022-01-04

       4. 各公司官網(wǎng)