前段時(shí)間，再鼎醫(yī)藥宣布與宜聯(lián)生物合作，根據(jù)協(xié)議，宜聯(lián)生物將YL212項(xiàng)目，即新一代DLL3抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家授予再鼎醫(yī)藥及其子公司。宜聯(lián)生物將獲得預(yù)付款和基于開發(fā)和銷售的里程碑付款等。
YL212是以DLL3為靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品，基于宜聯(lián)生物具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的TMALIN平臺(tái)所開發(fā)。TMALIN平臺(tái)為新型抗體偶聯(lián)藥物平臺(tái)技術(shù)，其特點(diǎn)為利用腫瘤微環(huán)境來克服當(dāng)前ADC藥物所面臨的挑戰(zhàn)。目前YL212已展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)。
DLL3靶點(diǎn)作用機(jī)制介紹
DLL3（Delta‐like canonical Notch ligand 3）是Notch通路配體家族的成員，在Notch信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它是一種附著在細(xì)胞表面的單次跨膜蛋白，由619個(gè)氨基酸組成，包含1個(gè)DSL結(jié)構(gòu)域、1個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和6個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域。
研究發(fā)現(xiàn)，DLL3在大約80%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中普遍表達(dá)，而在正常細(xì)胞中卻極少表達(dá)。DLL3與Notch受體結(jié)合進(jìn)而激活Notch通路，該通路與腫瘤細(xì)胞增殖、周期阻滯以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)。
除Notch信號(hào)通路外，DLL3還在其他信號(hào)通路中發(fā)揮作用。如DLL3通過抑制Notch信號(hào)通路激活P13K/Akt通路。隨著DLL3表達(dá)的上調(diào)，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表達(dá)水平均上調(diào)，提示DLL3參與Wnt信號(hào)通路的激活。此外，研究還表明DLL3通過調(diào)節(jié)Nrarp的循環(huán)表達(dá)來調(diào)控Notch/Wnt信號(hào)通路。
靶向DLL3藥物研發(fā)進(jìn)展
目前靶向DLL3的藥物有單/雙抗、ADC、雙特異性T細(xì)胞接合劑(BiTE)和CAR-T等。
DLL3部分候選藥物研究進(jìn)展
來源：公司官網(wǎng)，公開資料
在ADC藥物研發(fā)方面，DLL3靶點(diǎn)可謂歷盡曲折。艾伯維Rova-T的失敗甚至為DLL3靶點(diǎn)的研發(fā)蒙上了一層陰影。
Rova-T的一端為靶向DLL3的IgG1單抗，另一端偶聯(lián)了細(xì)胞毒 藥物吡咯并苯二氮卓(PBD)，這是全球首 個(gè)靶向DLL3的ADC候選藥物。當(dāng)初，艾伯維以58億美元的價(jià)格收購(gòu)了Stemcentrx公司，獲得這款靶向DLL3的ADC藥物。
在一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂II期TRINITY研究中，旨在評(píng)估Rova-T在SCLC患者三線及以上治療中的安全性和有效性。研究共納入339例SCLC患者，其中DLL3高表達(dá)患者238例，DLL3陽性患者287例，其余52例患者的DLL3陰性或臨床試驗(yàn)結(jié)果缺失。結(jié)果顯示,在DLL3高表達(dá)、陽性和所有患者中，客觀緩解率（ORR）分別為14.3%、13.2%、12.4%。所有患者的中位OS為5.6個(gè)月。
在二線治療SCLC的III期試驗(yàn)中，Rova-T顯示出了較低的應(yīng)答率，并且在延長(zhǎng)患者生存方面比傳統(tǒng)化療藥物拓?fù)涮婵当憩F(xiàn)要差。此外，在一線化療后測(cè)試Rova-T作為維持治療的III期試驗(yàn)也不幸失敗。于是，艾伯維在2018年停止了Rova-T的后續(xù)開發(fā)。
在DLL3靶點(diǎn)研發(fā)上折戟的還有安進(jìn)的CAR-T藥物AMG-119和IntoCell的ADC藥物AR-081，它們的失敗，一度使DLL3靶點(diǎn)研發(fā)陷入低谷。
希望的曙光
安進(jìn)的另一款藥物AMG 757，為DLL3靶點(diǎn)研發(fā)帶來了希望的曙光。AMG 757是一款雙特異性 T 細(xì)胞接合劑（HLE BiTE），經(jīng)過優(yōu)化后延長(zhǎng)了BiTE分子的半衰期，可以將T細(xì)胞募集到SCLC細(xì)胞附近，激活T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。在小鼠模型中，AMG 757通過活化T細(xì)胞使得患者來源的異種移植物和原位SCLC 腫瘤顯著消退，表明AMG 757有望成為靶向DLL3的新型SCLC免疫治療藥物。
在2021年歐洲肺癌大會(huì)（2021 ELCC）上，AMG 757展現(xiàn)了良好的療效和安全性。研究共納入52例復(fù)發(fā)/難治性SCLC患者。療效方面，ORR為14%，疾病控制率(DCR)為37%。在確認(rèn)部分緩解 (PR)的7例患者中，至疾病緩解的中位時(shí)間為1.8個(gè)月，在中位隨訪11.5個(gè)月的患者中，83%的患者的DoR大于6個(gè)月。此外，DLL3高表達(dá)者ORR更高，達(dá)到38%。
在2022年世界肺癌大會(huì)（2022 WCLC）上，AMG 757在經(jīng)過2線治療的SCLC患者中，ORR為23%，DCR為52%，37%的患者腫瘤縮小超過30%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為13個(gè)月， 中位OS為13.2個(gè)月。
傳奇生物的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T產(chǎn)品。它攜帶著兩個(gè)識(shí)別DLL3的VHH抗體片段，和一個(gè)能被腫瘤微環(huán)境中信號(hào)激活的跨膜蛋白。臨床前體內(nèi)研究顯示，這一療法與傳統(tǒng)CAR-T療法相比，更有效地縮小腫瘤，而且外周血中的CAR-T細(xì)胞和浸潤(rùn)腫瘤的CAR-T細(xì)胞數(shù)目都顯著提升。
總的來說，當(dāng)前針對(duì)DLL3靶點(diǎn)的藥物研發(fā)還處于早期階段，候選藥物數(shù)量不多，且適應(yīng)癥多集中在SCLC這一存在較大未滿足需求的腫瘤領(lǐng)域。SCLC約占肺癌病例的15%左右，其增殖迅速，且易在早期發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，大多數(shù)SCLC患者5年生存率僅3%。除了鉑類-依托泊苷這一一線化療方案外，幾乎沒有其他治療選擇，而且?guī)缀跛谢颊咴诮邮芑熤委熀蟛痪镁蜁?huì)復(fù)發(fā)。因此SCLC迫切需要新的治療方案，DLL3靶點(diǎn)一旦驗(yàn)證成功，其市場(chǎng)空間將不可估量。
參考來源：
1. Morimoto M, Nishinakamura R, Saga Y, Kopan R. Different assemblies of notch receptors coordinate the distribution of the major bronchial Clara, ciliated and neuroendocrine cells. Development.2012;139(23):4365-73.
2. https://www.acrobiosystems.cn/A4804-.html.
3. Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
