核素藥物的起源可以追溯到20世紀(jì)中葉，第一個核素藥物“放 射性碘131(I-131)”被用于治療甲狀腺癌。

       20世紀(jì)60年代至70年代中期，隨著可編程計算機和掃描成像技術(shù)的引入，核素成像更為普及，核素藥物的應(yīng)用和研究形成了規(guī)模化。

       核素藥物具有高靈敏度、高特異性和低毒副作用等優(yōu)點，在腫瘤診斷和治療、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨科疾病診斷與治療、內(nèi)分泌疾病的診斷和治療等方面，具有廣泛的應(yīng)用前景。

       核素藥物發(fā)展的里程碑事件

       • 1946年：首次成功將放 射性物質(zhì)注射到人體內(nèi)治療腫瘤

       1946年，美國喬治亞理工學(xué)院的生物物理學(xué)家約翰·勞什敏（John H. Lawrence）和他的團隊，首次成功地將放 射性物質(zhì)注射到人體內(nèi)治療腫瘤，這一歷史性事件被認(rèn)為是核素藥物的發(fā)展里程碑之一。

       圖1 Dr. John H. Lawrence, 1904/1/7 –1991/9/7

       圖片來源：wikipedia

       當(dāng)時，約翰·勞什敏從醫(yī)學(xué)物理學(xué)家海曼達（Hal Anger）那里獲得了一個原型掃描儀，該儀器可以精確地探測放 射性同位素在人體內(nèi)的位置，這一技術(shù)在當(dāng)時還是十分新穎的。勞什敏研究核素藥物的目的是在體內(nèi)定位腫瘤，然后使用放 射性物質(zhì)進行治療，最終達到治療和較低的副作用的平衡。

       他和他的團隊在1946年開始了人體實驗，最初使用的是放 射性磷，然后在磷治療的基礎(chǔ)上嘗試了放 射性鈾、銀和鉀。

       • 1950~1960年代：核素藥物開始被廣泛地應(yīng)用于診斷

       這一時期，放 射性核素藥物開始被廣泛地應(yīng)用于診斷和治療。其中最顯著的例子是使用放 射性碘-131（I-131）進行甲狀腺掃描和治療。

       除了在甲狀腺疾病中的應(yīng)用，放 射性核素藥物還在其他領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。例如，骨掃描使用放 射性核素藥物來檢測骨骼中的異常，如腫瘤、骨折和骨髓炎等疾病。放 射性核素藥物還被用于檢測心臟疾病的心肌灌注和肺部疾病的通氣和血流。

       同一時期，麻省理工學(xué)院的戈登-布朗內(nèi)爾建造了第一個利用正電子湮滅作為成像工具的檢測器裝置，這是未來PET掃描儀的先驅(qū)。

       圖2 Gordon L. Brownell

       圖片來源：news.mit.edu

       • 1983年：FDA批準(zhǔn)了首 個放 射性藥物治療晚期骨髓癌----鈷-60（Co-60），標(biāo)志著核素藥物向治療領(lǐng)域延伸

       鈷-60是一種放 射性同位素，可以發(fā)射γ光和β粒子，被廣泛用于腫瘤放療和放 射性同位素治療。此舉標(biāo)志著放 射性藥物治療癌癥邁出了重要的一步，對癌癥治療和全球醫(yī)學(xué)健康發(fā)展有著重要的歷史意義。

       鈷-60的批準(zhǔn)，使放 射性藥物正式成為治療癌癥的一種重要手段。這項工作為全球醫(yī)學(xué)健康發(fā)展創(chuàng)造了先例，并極大地推動和促進了放 射性藥物的研究和應(yīng)用。同時，也為治療癌癥的多元化提供了新的治療思路和手段，改善了癌癥患者的療效和生命質(zhì)量。

       •1998年：FDA批準(zhǔn) MIBI(99mTc-sestamibi) 用于乳腺癌檢測，標(biāo)志著核素成像技術(shù)進入了一種新的發(fā)展階段

       1987年，Muller等首次報道了99mTc-sestamibi用于腫瘤檢測；兩年后，Hassan等報道了99mTc-sestamibi用于肺癌成像。到了1992年，Aktolun等報道第一例99mTc-sestamibi用于乳腺癌檢測的病例。

       MIBI被證明是一種特別有效的用于心肌掃描和癌癥診斷的藥物。由于其良好的組織分布、代謝能力和比較低的劑量，MIBI成為一種重要的診斷工具，兼有熒光和放 射性檢測的雙重優(yōu)勢。其診斷效果比傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)（如X光和CT掃描）更準(zhǔn)確，能夠提高診斷的準(zhǔn)確性，并且能夠定位到更多的病變區(qū)域。這對于惡性腫瘤的早期診斷及治療至關(guān)重要。

       MIBI為腫瘤診斷和治療提供了新的方法和途徑，成為了醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展的一個亮點。

       • 2000s初： “Zevalin(R)”和“Bexxar(R)”兩種抗體藥物獲批，用于惡性B細(xì)胞淋巴瘤的治療

       Zevalin(R) 和 Bexxar(R) 都是小分子抗體偶聯(lián)藥物，用于治療Non-Hodgkin's lymphoma (NHL)。這兩種藥物都是由于科學(xué)家將放 射性元素結(jié)合到單克隆抗體上而得以產(chǎn)生。

       圖3 Zevalin(R)和Bexxar(R)的結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Med. Chem. Commun., 2014, 5, 408–431

       Zevalin(R) 由兩個單克隆抗體、Ibritumomab（用于標(biāo)記癌細(xì)胞）和放 射性同位素Yttrium-90（用于破壞癌細(xì)胞）組成。該藥物通過噴細(xì)胞劑和靶向同位素治療技術(shù)，結(jié)合了抗腫瘤作用和放 射性治療效果，被用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

       Bexxar(R)是由抗CD20單抗和放 射性碘-131組成的，可用于治療較難治愈的非霍奇金淋巴瘤，特別是對化療和輔助治療無效的患者。

       • 2013年：世界上第一個商業(yè)化alpha粒子核素藥物“Xofigo(R)”被批準(zhǔn)并上市

       Xofigo(R)是由挪威的阿爾貝蒂婭（Algeta）生物技術(shù)公司和德國的Bayer醫(yī)藥公司合作開發(fā)的，主要用于治療轉(zhuǎn)移性骨癌。

       Xofigo(R)的活性部位模擬了鈣，具有親骨性，通過與骨骼中的羥基磷灰石（HAP）形成復(fù)合物，能夠以同化鈣的方式沉積在骨中，減少了化療的副作用并且給予患者更多的時間去行常規(guī)的治療。其主要成分是放 射性同位素Radium-223，其核素釋放alpha粒子，與成骨細(xì)胞接觸并釋放能量，從而摧毀惡性腫瘤細(xì)胞，同時對正常組織的傷害很小。

       該藥物被認(rèn)為是一種顛覆性的治療方法，可以顯著延長轉(zhuǎn)移性骨癌患者的生存時間。在臨床試驗中，Xofigo(R)與安慰劑相比，能夠延長骨癌患者的平均生存時間達到3.6個月。并且，此藥物還能減輕病人疼痛等癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

       Xofigo(R)作為世界上第一個商業(yè)化的alpha粒子核素藥物，不僅為患者提供了新的治療方法和途徑，也被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)界的一項重大創(chuàng)新，對于全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和進步做出了巨大貢獻。

       圖4 Xofigo(R)

       圖片來源：參考資料

       • 2018年：核素藥物“Lutathera(R)”獲批，用于胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療

       Lutathera的研發(fā)始于法國的CIS bio international公司，后來該公司與美國的Ion Beam Applications公司合并成為了Advanced Accelerator Applications（AAA）。

       AAA完成Lutathera的臨床研究并在歐盟獲得了2017年的批準(zhǔn)，在美國獲得了2018年的批準(zhǔn)。臨床試驗表明，Lutathera能夠顯著地減少NETs患者的腫瘤體積并延長患者的生存期。

       與傳統(tǒng)的治療方法相比，Lutathera減少了腫瘤體積達65%以上，同時療效更持久。在一項名為NETTER-1的試驗中，與使用選肽放 射性治療（PRRT）的安慰劑組相比，Lutathera治療組的患者的藥物治療顯著降低，并且疾病穩(wěn)定期更長。

       圖5 Lutathera(R) 結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drugs.com

       代表性核素及核素藥物的應(yīng)用

       • 氟脫氧葡萄糖（FDG）

       氟脫氧葡萄糖是一種代表性的核素藥物，它是由放 射性同位素氟-18與葡萄糖分子結(jié)合而成的。FDG被廣泛應(yīng)用于癌癥診斷和評估治療反應(yīng)。

       • 抗體標(biāo)記核素藥物

       這類藥物是在單克隆抗體的基礎(chǔ)上，通過鍵合放 射性同位素形成的。這些藥物具有高度的特異性和親和力，可以診斷和治療多種疾病。如锝-99labeled anti-CD20 抗體療法用于治療白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病。

       • 碘-131和碘-123

       碘-131和碘-123是廣泛用于甲狀腺掃描和治療的核素藥物，它們通過摻入甲狀腺組織中，輻射甲狀腺組織從而達到治療的治療效果。

       • 放 射性鉈（Tl-201）

       用于心肌灌注顯像，可以檢查心肌缺血、梗塞、心肌炎和心肌病等疾病。

       • 放 射性銅（Cu-64）

       用于PET掃描，可以早期發(fā)現(xiàn)肝癌和前列腺癌等惡性腫瘤。

       核素藥物未來趨勢

       未來核素藥物將朝著以下幾個方面發(fā)展:

       提高特異性，減少副作用的發(fā)生；

       利用分子靶向策略和高親和力抗體，推動核素藥物精準(zhǔn)治療，調(diào)高療效；

       多功能核素藥物的開發(fā)，涉及到多種治療或診斷功能；

       生物標(biāo)記，開發(fā)更多的底物，發(fā)掘新的生物標(biāo)記，并且提高檢測及治療的精度和效果。

       結(jié)     語

       經(jīng)過幾十年的發(fā)展，從放 射性元素的利用，到小分子同位素標(biāo)記物的合成，再到抗放 射性抗體偶聯(lián)物的開發(fā)，核素藥物為患者的治療提供新的選擇，為疾病的診斷、治療提供了更多的選擇。

       隨著技術(shù)的不斷進步和市場需求的不斷增加，可以預(yù)見，核素藥物的發(fā)展前景廣闊。

       參考資料

       https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/xofigo-radium-223-dichloride-for-the-treatment-of-prostate-cancer-with-bone-metastases/