5月10日，再鼎醫(yī)藥遞交的「瑞普替尼 (Repotrectinib)」上市申請(qǐng)被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

       Repotrectinib是靶向作用于非小細(xì)胞肺癌和晚期實(shí)體瘤ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制劑，其設(shè)計(jì)比現(xiàn)有的靶向藥物體積更小更靈活，因此可以繞過ROS1、NTRK和ALK突變的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的某些耐藥機(jī)制。在經(jīng)治和未經(jīng)治激酶抑制劑的患者中，Repotrectinib顯示出抗腫瘤活性和持久應(yīng)答。

       此前，Repotrectinib曾被CDE授予三項(xiàng)突破性治療認(rèn)定，分別用于治療：ROS1 TKI初治的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者；既往接受過一線ROS1 TKI治療失敗且未接受過化療或免疫治療的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌；既往接受過一線ROS1 TKI以及一線含鉑化療治療失敗的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌。

       在美國(guó)，Repotrectinib曾被FDA授予三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，用于治療未接受過ROS1 TKI治療的ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，以及既往接受過一個(gè)或兩個(gè)前線TRK TKI治療、無論是否接受過化療，且沒有令人滿意的替代療法的NTRK基因融合的晚期實(shí)體瘤患者。

       而且，Repotrectinib還被FDA授予的四項(xiàng)快速通道資格認(rèn)定，分別用于：ROS1 TKI初治的ROS1陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者；既往曾接受過一線鉑類化療和一線ROS1 TKI治療的ROS1陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者；既往接受過一線ROS1 TKI、未接受過鉑類化療的ROS1陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者；既往至少接受過一線化療以及一或兩線TRK TKI治療后進(jìn)展且沒有滿意替代治療的NTRK陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者。

       Repotrectinib由Turning Point Therapeutics研發(fā)。2020年7月，再鼎醫(yī)藥與Turning Point Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得Repotrectinib在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣）的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。

       針對(duì)ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，已開展的1/2期臨床試驗(yàn)TRIDENT-1研究結(jié)果顯示：在TKI初治和TKI經(jīng)治的ROS1融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者中，Repotrectinib均顯示出持久活性。在較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間內(nèi)，Repotrectinib耐受性良好，安全性可管理。而且，不同年齡和性別亞組的療效和安全性基本一致。

       具體療效數(shù)據(jù)為：（1）在71名未接受ROS1 TKI靶向治療的患者中，經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心影像（BICR）評(píng)估客觀緩解率(cORR)為78.9% (95% CI, 67.6–87.7) ，其中4例患者（6%）達(dá)到完全緩解（CR），52例患者（73%）達(dá)到部分緩解（PR）；（2）對(duì)于ROS1 TKI經(jīng)治患者：在56例接受過1個(gè)前線ROS1 TKI并且未接受化療或免疫治療的患者中，經(jīng)BICR評(píng)估的cORR為37.5%（95% CI, 24.9-51.5）；在26例接受過1個(gè)前線ROS1 TKI + 1個(gè)前線含鉑化療的患者中，經(jīng)BICR評(píng)估的cORR為42.3%（95% CI, 23.4-63.1）；在18例接受過2個(gè)前線ROS1 TKI并且未接受化療或免疫治療的患者中，經(jīng)BICR評(píng)估的cORR為27.8%（95% CI, 9.7-53.5）。

       安全性方面，Repotrectinib耐受性良好，治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）主要為1-2 級(jí)，無4-5級(jí)TEAEs發(fā)生。頭暈是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為61.3%，其中73.2%（199/272）的頭暈為1級(jí)，無頭暈導(dǎo)致的治療終止。

       此次，Repotrectinib治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的上市申請(qǐng)被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)，將加速Repotrectinib在國(guó)內(nèi)的上市進(jìn)程。

       關(guān)于ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌及其治療進(jìn)展

       ROS1是一種編碼受體酪氨酸激酶的基因，與間變性淋巴瘤激酶（ALK）結(jié)構(gòu)相似。ROS1融合基因，最初發(fā)現(xiàn)于1987年，后于2007年在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。

       ROS1與EGFR、ALK等靶點(diǎn)一樣都是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）明確的驅(qū)動(dòng)基因，其異?；罨杉せ疃鄺l下游信號(hào)通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT3和VAV3-RHO通路。ROS1激活后，在激酶結(jié)構(gòu)域第2274和2334位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，并增強(qiáng)下游底物蛋白活性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲。

       融合（重排）是ROS1基因的主要變異類型，目前至少有55種ROS1融合形式在成人和兒童的多種癌癥類型中被發(fā)現(xiàn)。與NSCLC相比，ROS1融合在某些罕見癌癥，如Spitzoid腫瘤和炎癥性肌成纖維細(xì)胞腫瘤中的發(fā)生概率更高。在NSCLC患者中，ROS1基因融合占比僅為1％-2％，但由于肺癌發(fā)病率高，ROS1陽(yáng)性NSCLC患者體量不可小覷。

       目前，全球已批準(zhǔn)兩款治療ROS1陽(yáng)性NSCLC的藥物，即克唑替尼和恩曲替尼。其中克唑替尼是一款針對(duì)ALK、c-MET和ROS1的小分子抑制劑，原研藥Xalkori于2016年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療ROS1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC，2017年11月在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療ROS1陽(yáng)性的晚期NSCLC。

       恩曲替尼是一款針對(duì) ROS1、ALK、TrkA（由基因 NTRK1 編碼）、TrkB（由基因 NTRK2 編碼）和TrkC（由基因NTRK3編碼）的小分子抑制劑，可通過血腦屏障，原研藥Rozlytrek于2019年8月被FDA加速批準(zhǔn)用于治療ROS1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者，以及NTRK基因融合陽(yáng)性、初始治療后疾病進(jìn)展或無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性成人或兒童實(shí)體瘤患者。2022年8月，Rozlytrek在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

       此外，目前全球還有多款新藥被開發(fā)用于治療ROS1陽(yáng)性NSCLC，如葆元醫(yī)藥/信達(dá)生物的他雷替尼（Taletrectinib）、正大天晴的TQ-B3101、輝瑞/基石藥業(yè)的洛拉替尼（lorlatinib）

       他雷替尼是新一代、同類最 佳的強(qiáng)效ROS1抑制劑，2022年3月被CDE納入突破性治療品種，用于既往未經(jīng)ROS1 TKI治療和既往接受ROS1 TKI治療失敗的 ROS1 融合陽(yáng)性NSCLC患者。已公布的在中國(guó)患者中開展的2期研究TRUST試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示：針對(duì)未接受過靶向治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，他雷替尼的整體緩解率高達(dá)92.5%；針對(duì)先前接受過克唑替尼治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，他雷替尼的整體緩解率也達(dá)到了50.0%，且78.9%的患者疾病穩(wěn)定、未發(fā)生進(jìn)展。

       TQ-B3101是一款靶向ALK、ROS1和MET的新型小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，臨床前研究表明其具有良好的抑瘤活性和作用時(shí)間。2022年6月，TQ-B3101在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，用于治療ROS1陽(yáng)性NSCLC。2022歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）上公布的TQ-B3101單藥治療ROS1陽(yáng)性NSCLC的2期臨床研究的數(shù)據(jù)為：截至2021年10月15日，111例患者接受了TQ-B3101治療，中位隨訪12.1個(gè)月。1例患者達(dá)到完全緩解，86例患者達(dá)到部分緩解，ORR為78.4%，DCR為87.4%。中位PFS為15.6個(gè)月，中位DoR為 20.3個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到，12個(gè)月和24個(gè)月OS率分別為98.1%和88.1%。

       洛拉替尼是一種具中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力的第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI），目前已被批準(zhǔn)用于治療ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。2021年6月，基石藥業(yè)與輝瑞達(dá)成合作，共同在大中華地區(qū)共同開發(fā)洛拉替尼治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC。2022年1月，洛拉替尼治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲NMPA批準(zhǔn)。