近日，ImmunoGen宣布其FRα ADC藥物Elahere III期驗(yàn)證臨床MIRASOL成功達(dá)到主要終點(diǎn)。受該消息影響，ImmunoGen股價(jià)大漲135.77%。

       Elahere是一款靶向葉酸受體-α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），主要適用于治療FRα陽(yáng)性對(duì)鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者，且這些患者之前接受過(guò)一到三種全身治療方案。

       此次公布的MIRASOL試驗(yàn)一共招募了453名患者，結(jié)果顯示：Elahere治療組相比于IC化療組（卡鉑+伊立替康），中位總生存期（mOS）從12.75個(gè)月延長(zhǎng)到16.46個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）從3.98個(gè)月延長(zhǎng)到5.62個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%。Elahere組中研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為 42.3%，包括12個(gè)完全緩解（CR），而IC化療組為15.9%，無(wú)CR。安全性方面，與IC化療相比，Elahere不良事件發(fā)生率更低，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的不良安全信號(hào)。

       ImmunoGen 表示，隨著MIRASOL試驗(yàn)獲得成功，Elahere有潛力成為治療FRα陽(yáng)性的卵巢癌新標(biāo)準(zhǔn)。

       FRα靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

       葉酸受體-α（FRα）是一種由FOLR1編碼，位于細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白），其分子量約為38-40KD。FRα最初發(fā)現(xiàn)是作為葉酸結(jié)合蛋白，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其除了運(yùn)送葉酸外還參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

FRα靶向藥物在癌癥診治中的臨床應(yīng)用

來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

       正常組織中，F(xiàn)Rα幾乎不表達(dá)。但在腫瘤組織中，F(xiàn)Rα卻廣泛高表達(dá)，特別是在非小細(xì)胞肺癌（14-74%）、三陰性乳腺癌（35-68%）、間皮瘤（72-100%）、上皮性卵巢癌（76-89%）等腫瘤中。因此，F(xiàn)Rα成為開(kāi)發(fā)腫瘤靶向藥物的理想靶點(diǎn)。

       FRα在腫瘤組織中高表達(dá)

來(lái)源：https://doi.org/10.1038/ s41571-020-0339-5

       研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Rα主要通過(guò)以下機(jī)制參與腫瘤調(diào)控：一方面，F(xiàn)Rα與葉酸結(jié)合后，會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)非受體酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，以促進(jìn)ERK和STAT3的激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。另一方面，F(xiàn)Rα通過(guò)下調(diào)細(xì)胞間粘附分子E-鈣粘蛋白，使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，理論上通過(guò)抑制FRα，可以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲。然而，靶向FRα的藥物研發(fā)卻歷經(jīng)坎坷。

       單抗、小分子偶聯(lián)藥物折戟，ADC帶來(lái)曙光

       FRα雖然是一個(gè)理想靶點(diǎn)，但其藥物研發(fā)卻并非一帆風(fēng)順。2013年，衛(wèi)材研發(fā)的靶向FRα的人源化單抗Farletuzumab相繼在上皮性卵巢癌、肺癌臨床試驗(yàn)中失??；2014年，Endocyte公司研發(fā)的靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide也因?yàn)槲催_(dá)到臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)，再度宣告失敗。

       直到2022年，美國(guó)Immunogen公司的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine，IMGN853）改變了這一現(xiàn)狀。Elahere作為一款FRα ADC，其選用微管抑制劑DM4作為毒素分子，由可裂解的linker SPDB連接至FRα受體。在一項(xiàng)關(guān)鍵臨床II期SORAYA研究中，共招募106名FRα高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌患者。結(jié)果顯示，研究者和BICR評(píng)估的ORR分別為32.4%和31.6%；mDOR分別為6.9和11.7個(gè)月；mPFS分別為4.3和5.5個(gè)月。

       基于這一臨床結(jié)果，F(xiàn)DA于2022年11月加速批準(zhǔn)Elahere上市，F(xiàn)Rα的成藥性在ADC領(lǐng)域率先得到了驗(yàn)證。不過(guò)Elahere仍然存在很大的待優(yōu)化空間。療效方面，Elahere只對(duì)高表達(dá)FRα的卵巢癌患者有效，對(duì)FRα中低表達(dá)的患者則未能在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上提高PFS。安全性方面，眼毒 性是不能忽視的問(wèn)題，包括視力模糊、角膜病等，在臨床試驗(yàn)中，一名患者因視力障礙而終止治療，還有31%的患者在使用Elahere時(shí)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。另外，在Elahere的處方信息中，包含了眼毒 性的黑框警告。

       2020年，華東醫(yī)藥與Immunogen達(dá)成獨(dú)家臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化協(xié)議，華東醫(yī)藥向Immunogen支付4000萬(wàn)元美元首付款和最高達(dá)2.65億美元的里程碑費(fèi)用，獲得Elahere在大中華區(qū)的獨(dú)家臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

       FRα尚處藍(lán)海，后來(lái)者尋找突圍通道

       Elahere的缺陷，給了后來(lái)者突圍機(jī)會(huì)。目前FRα賽道尚不擁擠，全球進(jìn)入臨床階段的FRα ADC只有寥寥數(shù)款。

       01 Sutro Biopharma：STRO-002

       STRO-002是美國(guó)Sutro公司開(kāi)發(fā)的第三代ADC，其抗體部分使用的無(wú)細(xì)胞蛋白合成技術(shù)，以及通過(guò)非天然氨基酸進(jìn)行ADC定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，均有較高的技術(shù)壁壘，有望解決傳統(tǒng)ADC非定點(diǎn)偶聯(lián)所造成的產(chǎn)品在藥學(xué)質(zhì)量和藥理等方面的問(wèn)題。STRO-002采用的連接子為蛋白酶可裂解的Val-Cit-PABA，其小分子荷載為海洋提取物哈米特林的衍生物，這是一種新型微管抑制劑和P糖蛋白泵的弱底物，具有抵抗耐藥的潛力。

       在I期臨床試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)顯示，在41名接受過(guò)至少2線治療的鉑耐藥或復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，ORR為31.7%，mPFS為4.3個(gè)月。其中FRα TPS＞25%的人群中，32名可評(píng)估的受試者中，ORR為37.5%，mPFS為6.1個(gè)月。安全性方面，最常見(jiàn)的3-4級(jí)AE包括中性粒細(xì)胞減少癥和關(guān)節(jié)痛。

       2021年，天士力生物獲得Sutro獨(dú)家許可，在區(qū)域內(nèi)（即中國(guó)大陸、中國(guó)香港及澳門(mén)特別行政區(qū)、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）獨(dú)家開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、商業(yè)化STRO-002。根據(jù)協(xié)議約定，天士力將向Sutro支付4000萬(wàn)美元首付款和潛在最高3.45億美元的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及約定比例的銷售額提成。

       02 衛(wèi)材：MORAb-202

       MORAb-202是由衛(wèi)材研發(fā)的一款FRα ADC藥物，由抗FRα單抗Farletuzumab、可剪切l(wèi)inker和微管蛋白抑制劑艾日布林偶聯(lián)而成。

       在2022 ASCO年會(huì)上，衛(wèi)材公布了MORAb-202的臨床研究Study 101數(shù)據(jù)，隊(duì)列1的24名患者接受了0.9mg/kg劑量藥物治療，ORR為31.6%；隊(duì)列2的21名患者接受了1.2mg/kg藥物治療，ORR為50.0%。安全性方面，最常見(jiàn)的TEAE為間質(zhì)性肺?。↖LD），大部分為低級(jí)別。

       2021年，BMS和衛(wèi)材宣布共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化MORAb-202，根據(jù)協(xié)議條款，BMS將向衛(wèi)材支付6.5億美元的首付款，及高達(dá)24.5億美元的潛在里程碑費(fèi)用。衛(wèi)材負(fù)責(zé)MORAb-202在日本、中國(guó)、亞太地區(qū)、歐洲的銷售，BMS則負(fù)責(zé)在美國(guó)和加拿大的銷售。

       03 百奧泰：BAT8006

       百奧泰在2021年相繼終止2款A(yù)DC（BAT8001、BAT8003）的后續(xù)開(kāi)發(fā)后，繼續(xù)死磕這一領(lǐng)域。2022年3月，CDE官網(wǎng)顯示，百奧泰的BAT8006臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批，用于治療晚期實(shí)體瘤患者。

       BAT8006由重組人源化抗FRα抗體與毒 性小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成，具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有很強(qiáng)的細(xì)胞膜滲透能力，具備旁觀者效應(yīng)，能夠有效克服腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性。同時(shí)，BAT8006具有很好的穩(wěn)定性和安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，降低了脫靶毒 性的風(fēng)險(xiǎn)。初步數(shù)據(jù)顯示，6名卵巢癌患者中4名治療效果為部分緩解（PR），2名為疾病穩(wěn)定（SD）。BAT8006是首 款進(jìn)入臨床的國(guó)產(chǎn)FRα ADC。

       小     結(jié)

       總的來(lái)說(shuō)，F(xiàn)Rα靶點(diǎn)的難度較高，全球范圍內(nèi)研發(fā)的企業(yè)也較少，不過(guò)這并不意味著FRα賽道的競(jìng)爭(zhēng)不激烈。后來(lái)者要想脫穎而出，既要做到藥物療效突出，又要控制不良反應(yīng)，這將是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。不過(guò)高風(fēng)險(xiǎn)往往意味著高回報(bào)，F(xiàn)Rα作為競(jìng)爭(zhēng)較少但有明確成藥可能的ADC靶點(diǎn)，可避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，形成差異化優(yōu)勢(shì)，對(duì)于意圖布局ADC的國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，與其在紅海靶點(diǎn)內(nèi)卷，不如試試這個(gè)賽道。

       參考來(lái)源

       1.Mariana Scaranti et al，Exploiting the folate receptor α in oncology，Nat Rev Clin Oncol . 2020 Jun;17(6):349-359.

       2.《研究報(bào)告 | FRα靶點(diǎn)在研現(xiàn)狀》,bioSeedin柏思薈,2021-08-11.

       3.https://www.sutrobio.com/wpcontent/uploads/2020/12/SutroBiopharma_Corporate-Deck_6.1.21_Final-Website.pdf.