5月4日，信達(dá)生物1類新藥「GFH925片」被CDE擬納入突破性治療品種，用于治療至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期結(jié)直腸癌患者。這是GFH925片第二次被CDE納入突破性治療品種，第一次是針對至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

       GFH925是勁方醫(yī)藥自主研發(fā)的一款不可逆KRAS G12C抑制劑，通過共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平。臨床前半胱氨酸選擇性測試顯示，GFH925對于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號傳導(dǎo)通路，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。

       2021年9月，信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得GFH925（IBI351）在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有GFH925全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。而勁方醫(yī)藥將獲得2200萬美元首付款以及累計(jì)不超過5,000萬美元的全球開發(fā)支持費(fèi)用。

       2023年AACR年會上公布的GFH925單藥治療實(shí)體瘤的1期臨床研究結(jié)果顯示：GFH925單藥在既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的攜帶KRAS G12C突變的晚期肺癌、結(jié)直腸癌及胰 腺癌患者中表現(xiàn)出良好的療效，且具有良好的耐受性。

       關(guān)于KRAS突變及其抑制劑

       RAS是人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，已知成員包含HRAS、NRAS和KRAS，它們分別定位于人的第1、12和11號染色體上，分別編碼HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B四種蛋白，其中后兩種KRAS異構(gòu)體是可變剪接引起的。

       KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰 腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變。在KRAS的基因突變中，97%是第12號或者第13號氨基酸殘基發(fā)生了突變，其中最主要的是G12D、G12V、G13D三種突變。結(jié)構(gòu)學(xué)研究表明，這些基因突變大多干擾KRAS水解GTP的能力。

       正常情況下，KRAS與GDP或GTP的結(jié)合力非常強(qiáng)，與GTP結(jié)合的親合系數(shù)在PicoMolar（皮摩爾濃度）級。KRAS與GDP結(jié)合時(shí)，沒有激酶活性，與GTP結(jié)合時(shí)，有激酶活性。而野生型KRAS與GDP結(jié)合，還是與GTP結(jié)合，受到上游信號調(diào)控。

       當(dāng)KRAS發(fā)生G12D、G12V、G13D這幾種突變后，會破壞GAP活性，KRAS會一直保持與GTP結(jié)合，將KRAS鎖定在有酪氨酸激酶活躍狀態(tài)，并不斷激活下游信號通路（如PI3K、RAF-MEK-ERK（MAPK）、RAL-GEF等）。這些下游的信號通路打開之后，會刺激細(xì)胞增殖、遷移，最終促成腫瘤發(fā)生。

       在KRAS突變類型中，不同類型突變占比不同，其中G12D突變比例約占26%，G12V突變比例約占20.7 %，G12C突變比例約占13%。而且，在不同癌種中，KRAS各類型突變發(fā)生率也不同，其中G12D突變比例在胰 腺癌和結(jié)直腸癌中最高，G12C突變比例在肺腺癌中最高。

       然而，由于突變型KRAS對GTP具有較高的親和力，又存在催化位點(diǎn)小、蛋白表面光滑等難以靶向的因素，KRAS抑制劑開發(fā)備受挑戰(zhàn)，一度被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域的“不可成藥”靶標(biāo)。

       近年來，針對KRAS突變體的共價(jià)抑制劑研究的突破讓通過異構(gòu)位點(diǎn)靶向KRAS突變體成為可能。目前，全球已批準(zhǔn)2款KRAS抑制劑，即安進(jìn)/百濟(jì)神州的Lumykras（歐盟）/Lumakras（美國）（Sotorasib）和Mirati公司/再鼎醫(yī)藥的Krazati (adagrasib)。這兩款藥物均是KRAS G12C抑制劑，且被百濟(jì)神州和再鼎醫(yī)藥采取“License-in”方式引入國內(nèi)。

       Lumakras

       Lumakras于2021年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療先前已接受過至少一種系統(tǒng)療法、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法證實(shí)存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。據(jù)安進(jìn)財(cái)報(bào)，sotorasib 2021年、2022年銷售額分別為0.9億美元和2.85億美元。

       Krazati

       Krazati于2022年12月被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法確定的攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者，這些患者之前至少接受過一次全身治療。此外，該藥還于2022年12月被FDA授予突破性療法認(rèn)定（BTD），聯(lián)合EGFR抑制劑Ccetuximab用于治療攜帶KRAS G12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者。

       此外，目前全球還有多款在研KRAS抑制劑，詳見下表。整體來看，KRAS G12C抑制劑在研藥物最多，進(jìn)展也最快。除了已上市的Ssotorasib和Adagrasib，諾華的JDQ443進(jìn)展最快，目前已進(jìn)入3期臨床。JDQ443是一種有選擇性和口服生物活性的新型KRAS G12C共價(jià)抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于目前在研的KRAS G12C共價(jià)抑制劑，以一種新的結(jié)合方式（GDP-bound）占據(jù)了KRAS G12C 蛋白的SWIIP口袋，并避免與95位的組氨酸殘基發(fā)生直接相互作用，使KRASG12C停滯在失活狀態(tài)，抑制了腫瘤中該通路的過度活化。

       全球部分在研KRAS抑制劑

       KRAS G12D抑制劑、KRAS G12V抑制劑在研藥物相對較少。在研KRAS G12D抑制劑中，Mirati公司的MRTX1133和恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642進(jìn)展相對較快，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其中已公布的MRTX1133的臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，MRTX1133能夠針對攜帶KRAS G12D突變的胰 腺癌、肺癌與結(jié)直腸癌模型產(chǎn)生顯著的抗腫瘤反應(yīng)，且產(chǎn)生脫靶效應(yīng)與藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低。恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642是中國境內(nèi)首 個(gè)獲批臨床的KRAS G12D抑制劑。

       而且，目前全球還出現(xiàn)了泛KRAS抑制劑，如RMC-6236和JAB-23400。其中JAB-23400是加科思開發(fā)的一款口服泛KRAS抑制劑，可有效抑制多類KRAS突變，如KRAS G12X、G13D及Q61H，預(yù)計(jì)將在2023-2024年提交IND申請。

       除了治療藥物，默克和Moderna公司還開發(fā)除了一種專門針對KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多種突變體的癌癥疫 苗mRNA-5671。目前，該疫 苗已進(jìn)入1期臨床研究階段，在KRAS突變的進(jìn)展性/轉(zhuǎn)移性NSCLC、結(jié)直腸癌、胰 腺癌患者中評估其安全性和耐受性。

       我國藥企也積極布局KRAS抑制劑領(lǐng)域，如信達(dá)生物、貝達(dá)藥業(yè)、加科思、恒瑞醫(yī)藥等。值得一提的是，加科思在KRAS抑制劑領(lǐng)域布局廣泛，自主研發(fā)了KRAS G12C抑制劑JAB-21822、KRAS G12D抑制劑JAB-22000、KRAS G12V抑制劑JAB-23000以及泛KRAS抑制劑JAB-23400。其中KRAS G12C抑制劑JAB-21822進(jìn)展較快，目前已處于2期臨床。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，JAB-21822可單獨(dú)使用治療攜帶KRAS G12C突變的實(shí)體瘤，還可以在KRAS G12C抑制劑治療發(fā)生耐藥后，聯(lián)合SHP2抑制劑有效克服和逆轉(zhuǎn)KRAS抑制劑的耐藥問題。2022年12月，JAB-21822被CDE納入突破性治療品種，用于治療KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

       總     結(jié)

       隨著研究的深入，KRAS不可成藥魔咒被打破，且已有兩款藥物獲批上市。而且，在研KRAS抑制劑眾多，已有多款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。細(xì)分來看，KRAS G12C抑制劑進(jìn)展最快，諾華的JDQ443、勁方醫(yī)藥/信達(dá)生物的IBI351（GFH925）處于第二梯隊(duì)。此外，我國藥企在KRAS抑制劑領(lǐng)域的潛力也不可小覷，多款KRAS抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

       KRAS抑制劑的出現(xiàn)為KRAS突變實(shí)體瘤患者的治療帶來希望。KRAS是人類癌癥中最常見的突變癌基因，普遍存在于胰 腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)呈上升趨勢，已由2016年的180.0萬人增長至2020年的200.9萬人，預(yù)計(jì)2025年將增長至227.6萬人，2030年增長至256.0萬人。期待未來越來越多的KRAS抑制劑獲批上市，造福日益增長的KRAS突變陽性腫瘤患者，尤其是針對KRAS突變陽性的胰 腺癌患者。